肝肾功能对神经病理学血浆生物标志物浓度的影响

Simoa 文献解读

肝肾功能对神经病理学血浆生物标志物可能产生的影响尚不清楚，来自美国加州大学旧金山分校的科学家们以肝硬化作为多器官损伤的模型，检测了血浆中p-tau181、NfL、t-tau、GFAP以及UCHL1的浓度，以研究神经病理学的血浆生物标志物和肝肾指标之间的关系。

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文章信息

发表时间：2022年7月

期刊名称：Alzheimer’s Dement.

影响因子：14.5

DOI：10.1002/dad2.12321.

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研究概述

本研究收集了135例肝硬化成人患者以及22例健康对照者的血浆，通过Simoa平台检测了血浆中p-tau181、NfL、GFAP、t-tauTau和UCH-L1的浓度，并利用线性回归分析了这些生物标志物和肝肾功能之间的关系。

结果显示：除GFAP外，p-tau181、NfL、t-tau和UCHL1的浓度在肝硬化患者中升高2-4倍；肌酐浓度与p-tau181、NfL和t-tau中度相关，与GFAP或UCHL1无关联；而白蛋白浓度与所有神经生物标志物呈弱负相关，但UCH-L1无统计学意义。提示肝肾功能可能是解释神经病理学血浆生物标志物浓度变化的重要依据。

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研究结果

一、临床信息

肝硬化患者和对照组成员的年龄和性别相匹配(表 1)。肝硬化患者的终末期肝病模型血清钠（MELD-Na）平均数值为16 (SD 4)，符合可移植疾病期。与自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）患者相比，非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者年龄更大，BMI更高，高血压和糖尿病患病率更高，与已知的血管危险因素相关。此外NAFLD的肾功能更差，总胆红素更低，肝性脑病（HE）更多。

表1 健康对照组和肝硬化患者的临床特征和血浆生物标志物

二、肝硬化患者与对照组的血浆生物标志物浓度比较

肝硬化患者p-tau181、NfL、t-tau和UCHL1等生物标志物的平均浓度均比对照组高出2- 4倍；且在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者中，p-tau181、NfL和t-tau的浓度高于自身免疫性肝炎(AIH)患者 (图1，表1)。

图1. 对照组和肝硬化组、NAFLD和AIH之间血浆各因子浓度的比较。(A) p-tau181、(B) NfL、(C) GFAP、(D) t-tau、(E) UCHL1

三、在肝硬化中血浆生物标志物与肝肾功能的关系

当使用单变量线性回归进行分析时，p-tau181、NfL和t-tau这三个标志物与肌酐浓度表现为中度正相关(表 1)，GFAP或UCHL1则与肌酐浓度不相关。当肌酐浓度低于或高于正常值上限（女性：0.55 - 1.02 mg / dL，男性：0.73 -1.24 mg / dL）时，神经生物标志物与肌酐的相关性较强，但在肌酐正常的肝硬化患者中其相关性变弱；NfL则只有在肌酐值高于正常值上限时表现出相关性。

白蛋白浓度则与所有生物标志物均呈弱的负相关，但UCHL1无统计学意义。与钠、总胆红素或国际标准化比值(INR)无相关性。此外，p-tau181浓度与糖尿病、MELDNa和透析相关；NfL浓度则与年龄、糖尿病、中风、透析、数字连接实验（NCT）和肝脏衰弱指数（LFI）等相关；t-tau蛋白浓度与MELDNa，透析和LFI相关。

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结论

1. 与对照组相比，肝硬化患者体内p-tau181、NfL、t-tau和UCHL1的浓度显著升高，约为健康对照组2-4倍。

2. 肝硬化患者体内p-tau181、NfL、t-tau这三种生物标志物浓度与肾功能相关，尤其当肌酐浓度高于正常上限时，而GFAP和UCHL1则不依赖于肾清除率。且NAFLD因为与AIH相比其肌酐浓度较高，所以这组患者的神经生物标志物浓度也较高。

3. 白蛋白几乎与所有神经生物标志物呈弱负相关性，但UCHL1无统计学意义。

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研究意义

这项工作的研究结果表明年龄、体重指数、慢性肾脏疾病和糖尿病等一些非神经因素可以对血浆的神经生物标志物的水平产生不同的影响，填补了之前的研究空白。

当然这些结论还需要更多的验证，但在临床中应充分考虑慢性肾病或低蛋白症患者由于肝肾功能不全对血浆中p-tau181、NfL、t-tau等标志物水平的影响，以避免将指标升高误认为阿尔茨海默病；未来还可通过这些生物标志物来探索肝硬化引起神经病理变化的程度。对于将这些血浆生物标志物转化为实际临床应用具有非凡的意义。