基因组分型是肝癌精准医学的起点[a]
随着2001年人类基因组计划的完成，从基因组维度解析生理和疾病状态下的生物学过程，精准肿瘤学和个体化医疗概念由此诞生。肝癌的发生是一个复杂的多因素多步骤过程，约80%的患者在慢性致病因素(如肝炎、药物性或酒精性)影响下获得不同的病理、基因组及微环境改变，逐步过渡形成硬化结节最终发展为肝癌[24]。高通量基因组分析等技术的发展使我们对肝癌发生发展机制以及患者分子分层有更深入认识，也是肝癌精准治疗的基础和开端。
以基因组、转录组和临床特征为核心的肝癌分子分型[a]
肝癌基因组主导肿瘤驱动模式以及临床病理特征，目前已有超过千例肝癌患者的基因组被测序和分析[25-32]，发现肝癌中的高频突变的驱动基因包括TERT(44%的肝癌肿瘤中存在突变)、TP53(31%)、CTNNB1(27%)和ARID1A(7%); 拷贝数分析揭示了28个高频局灶性扩增，包括已知的癌基因CCND1、FGF19、MYC、MET、VEGFA和MCL1[33]。通过整合病因、突变谱、表达谱、临床特征等信息，多项研究中提出了将肝癌患者分为增殖型和非增殖型[24, 34-35]，其中增殖型与HBV感染相关且预后较差，表现为细胞增殖和生存相关通路的激活，如PI3K-AKT-mTOR、MAPK和MET级联通路等，进一步可将增殖型肝癌细分为2个亚型: S1类表现为WNT-TNFβ激活; S2类表现为WNT的非经典激活以及高表达EPCAM和AFP。非增殖型患者侵袭性相对较低预后更好，主要富集了丙型肝炎病毒感染及酒精代谢相关的肝癌。2017年TCGA肝癌研究[33]进一步完善了该分型，通过对363例患者的基因突变、DNA拷贝数变化、DNA甲基化水平、mRNA表达、microRNA表达和反相蛋白阵列(RPPA)数据进行无监督聚类(iCluster)，揭示了3种具有独特分子特征的亚型以及亚型对应的治疗策略，其中iClust1亚型与增殖-S2具有相似的祖细胞(表达EPCAM)等特征; iClust2与非增殖型具有共同的分子和病理特征，包括CTNNB1突变以及较少的微血管侵袭; iClust3则是TCGA鉴定的新亚型，主要具有染色体不稳定性和TP53突变等增殖型S1的部分特征，同时具有M2巨噬细胞浸润以及免疫耗竭等特征，是预后最差的一个亚型。肝癌是一种典型的炎症相关癌症，病毒性肝炎或者脂肪性肝炎等是重要的慢性病因，因此肝癌微环境中存在多种免疫细胞与癌细胞的复杂相互作用[36]。通过对炎症相关基因表达、免疫细胞浸润以及免疫调控配体等对肝癌进行基于免疫状态的分子分型[37]，发现仅30%的肝癌患者具有较高免疫水平（免疫型，Immune class；可再分为两个亚型：适应性T细胞免疫应答亚型和免疫衰竭亚型），具体表现为高免疫细胞浸润、IFNγ信号激活、颗粒酶B和穿孔素等细胞溶解标志物的高表达; 另有25%患者肝癌表现为“免疫荒漠”型（老编发现，两种类型的比例跟参考文献中有出入，研究这方面的朋友们请自行查看参考文献b），缺乏多种免疫细胞浸润，有趣的是该亚型与上述CTNNB1突变的非增殖亚型高度重合。
与临床结果和基因组表型相关的肝细胞癌共识亚型[c]
尽管许多研究揭示了 HCC 的转录组亚型，但尚未充分检查亚型的一致性。该研究的目标是检查转录组亚型的共识，并将它们与临床结果相关联。
通过整合 16 种先前建立的 HCC 亚型基因组特征，Lee 等人确定了 5 种临床和分子上不同的共有亚型[c]（图1）。A. STM (STeM) 的特点是高干细胞特征、血管侵犯和预后不良。B. CIN（染色体不稳定）具有中等干细胞特征，但基因组不稳定性高且免疫活性低。C. IMH (IMmune High) 的特点是免疫活性高。D. BCM（具有高男性倾向的 β-连环蛋白）的特点是显著的 β-连环蛋白活化、低 miRNA 表达、低甲基化和对索拉非尼的高敏感性。E. DLP（分化和低增殖）具有高肝细胞核因子 4A 活性。研究者还开发并验证了具有 100 个基因的一致亚型的稳健预测因子，并证明在患者衍生的异种移植模型和细胞系中，有五个亚型具有很好的保守性。通过分析来自相同患者的血清蛋白质组学数据，进一步确定了可以将患者分层为上述亚型的潜在血清生物标志物。
五种 HCC 亚型与基因组表型和临床结果相关，在临床前模型中高度保守，为选择最合适的临床前研究模型提供了框架。
图1 肝细胞癌五种共识亚型▲
以Samsung HCC队列为例，各亚型患者比例如下：
如图2所示，DLP亚型（subtype E）肝癌患者比例最多，所以理论上更容易获得，但该类患者预后在5种亚型中最好，复发风险也极低，仅次于Subtype D。而STM亚型（Subtype A）虽然比例不高，但患者预后最差，复发风险最高。再结合STM型的干性最强这一特点，老编觉得，如果利用肿瘤类器官模型来研究肝癌，选择STM型可能也更容易成功。如果样本量不太够，可以考虑把CIN型（Subtype B）样本也同时收集起来。
图2 五种共识亚型肝细胞癌患者的生存和复发风险▲
STM亚型的特征是高干性和高甲基化。与先前的一项研究一致表明，HCC 的干细胞亚型具有高激活蛋白 1（FOS 和 JUN）转录复合物活性，基因网络分析表明 STM亚型具有最强的 FOS 和 JUN 通路激活。STM亚型的侵袭性表型也很好地反映在其蛋白质组学数据中：SYK、MAPK1、LCK、GSK3、MAPK14、SRC 和 BCL2L1 高表达。在筛选共识亚型的血清标志物时，CA9 被鉴定为STM亚型的潜在血清标志物。对于 BAP1 调节细胞，该亚型还富含 BAP1（一种具有去泛素化酶活性的肿瘤抑制因子）的突变增殖和分化。
其它亚型先不关心了，不翻译了
，大家自行去查看文献c吧！
拜了个拜！
参考文献
a. 董良庆, 高强. 肝细胞癌多组学分子分型及其在精准诊疗中的应用[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(3): 510-514.
b. Sia D, Jiao Y, Martinez-Quetglas I, et al. Identification of an immune-specific class of hepatocellular carcinoma, based on molecular features[J]. Gastroenterology, 2017, 153(3): 812-826.
c. Lee S H, Yim S Y, Jeong Y S, et al. Consensus subtypes of hepatocellular carcinoma associated with clinical outcomes and genomic phenotypes[J]. Hepatology, 2022.
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