Cell-free DNA (cfDNA): Clinical Significance and Utility in Cancer Shaped By Emerging Technologies
癌症患者的血液中存在cfDNA由来已久，开始在tumor genetics, tumor burden, and mechanisms of drug resistance中发挥作用。
Early Discovery and Applications of cfDNA
- 1948年，Mandel和Metais（1）发现血浆中存在无细胞DNA（cfDNA ）。(文章不下载解析，语言不通)
- 1965年，Bendich 及其同事假设，癌症来源的cfDNA可能参与了转移（2）。（文献链接：https://science.sciencemag.org/content/148/3668/374：腹膜内注射从肿瘤诱导的多瘤病毒和肺炎球菌转化DNA后，可以从小鼠血液中以生物学活性形式回收传染性DNA。）
- 1966年，Tan及其同事在系统性红斑狼疮患者的血液中观察到了高水平的循环无细胞DNA（cfDNA）（3）
- 1977年，Leon及其同事使用放射免疫化学方法证明至少一半的癌症患者血液中cfDNA的水平显着高于正常对照组（4）（通常，血清中DNA浓度的降低与临床状况的改善有关，例如肿瘤大小的减少和疼痛的减轻。相反，当DNA水平升高或保持不变时，则表明对治疗缺乏反应）
- 1989年，癌症患者中的cfDNA确实含有肿瘤DNA（5）。（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2779946?dopt=Abstract:在癌症患者中，DNA浓度范围从零到µg，平均为180±38 ng / ml，50％在50到5000 ng / ml之间。正常对照中的DNA浓度范围为0至100 ng / ml，平均值为13±3 ng / ml（SE）。将0到50 ng / ml的范围指定为正常范围，发现93％的对照在该范围内）
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1990年后- 循环肿瘤DNA（ctDNA）通常被血液常见的DNA稀释，以至于现有的测序方法（例如Sanger测序）对检测突变型DNA分子的敏感性不足。结果，突变特异性PCR是唯一可以为检测弱肿瘤信号提供足够特异性的技术。（MS-PCR：突变特异性PCR）
- 在最初的突破之后不久，基本上在cfDNA中发现了所有其他类型的肿瘤特异性DNA变化，例如微卫星标记状态的变化，包括杂合性的丧失（LOH；参考文献8、9）。基因扩增（10，11）; 致癌病毒DNA的存在（12-15）；和抑癌基因启动子区域的甲基化（16-18）。
【尽管这些早期观察结果突出显示了使用ctDNA作为分析肿瘤基因组的非侵入性方法的多种可能性，但尚未充分开发出足够灵敏和特异性的实验室技术来充分利用这一潜力。】 - 1997年卢煜明发现cffDNA，这一发现为开发基于胎儿cfDNA的产前基因检测开辟了一条新途径。（在70％的具有男胎的女性中，仅10μL的血浆中就可以检测到胎儿Y染色体序列）
- 监控monitor：基于cfDNA的“外来” DNA检测的另一个有趣应用是监视实体器官移植的状态
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