肿瘤细胞由于DNA被损伤，细胞上的应激蛋白MICA和MICB数量大量增加。而在健康细胞上，MICA/B的数量很少很少，有的甚至无法检测到。
应激蛋白MICA/B能被树突状细胞等抗原呈递细胞捕获，递送给CD4+T细胞，介导肿瘤杀伤作用。如果MICA/B和活化的受体NKG2D结合，就能触发自然杀伤细胞（NK细胞）中的细胞毒性程序和CD8+T细胞的共刺激信号传导，启动NK细胞和T细胞杀伤肿瘤细胞的程序。换句话说，应激蛋白MICA/B就像给肿瘤细胞打上了标签，使人体的免疫系统能正确识别肿瘤细胞并将其杀灭。
在与免疫系统的较量中，肿瘤细胞发展出了逃逸策略。肿瘤细胞用蛋白水解的方法，让应激蛋白MICA/B从细胞表面脱落。这样，受体NKG2D找不到MICA/B进行结合，免疫系统自然就无法识别肿瘤细胞了。更麻烦的是，脱落的应激蛋白MICA/B还会诱导受体NKG2D抑制NK细胞的功能。
如果能阻止应激蛋白MICA/B从肿瘤细胞上水解脱落，就能防止肿瘤细胞实施免疫逃逸。
从上述思路出发，全球知名癌种中心——美国丹娜法伯癌症研究中心的研究人员开发了一种治疗性疫苗。这款治疗性疫苗以应激蛋白水解脱落的部位为靶点，诱导体内产生特异性抗体，从而抑制应激蛋白的水解脱落，显著增加肿瘤细胞表面MICA/B蛋白的水平，进而诱导多种T细胞和NK细胞群对肿瘤细胞的协同攻击。
（图片来自原论文）
为了检验疫苗的作用，研究人员首先在小鼠体内进行试验。结果显示，疫苗可以诱导肿瘤细胞产生高滴度的抗体，显著增加肿瘤细胞表面MICB蛋白的密度。而且，由疫苗诱导产生的抗体，不会影响MICB蛋白与受体NKG2D的结合，能有效诱导针对MICB蛋白的CD4+T细胞和CD8+T细胞的抗肿瘤反应。
为了评估由疫苗诱导的免疫记忆，在初始免疫4个月后，研究人员用MICB蛋白肿瘤细胞再次攻击保持无肿瘤的小鼠，结果显示小鼠受到了完全保护。随后，研究人员在肿瘤中诱导出各种MICB蛋白表达水平，均能观察到疫苗发挥效力，即使在低MICB蛋白表达的肿瘤细胞中也不例外。
肿瘤转移是癌症治疗中最具挑战性的难题之一。许多患者尽管成功切除了原发肿瘤，但是，由于肿瘤已经建立了微转移，所以，复发的概率仍然相当高。针对这一难题，研究人员检测了疫苗对肿瘤转移的作用。他们使用了两种自发转移模型——黑色素瘤模型和三阴性乳腺癌模型。研究人员先为小鼠切除了原发性肿瘤，之后输注疫苗。结果表明，在两种模型中，疫苗大大减少了手术后肺转移的数量和转移灶的大小。
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疫苗在小鼠体内引起了怎样的免疫变化呢？
研究人员对黑色素瘤模型进行了分析，与对照组相比，接种疫苗的小鼠肿瘤内，多种抗肿瘤免疫细胞大量增加（CD4+T细胞增加29.3倍，CD8+T细胞17.9倍，NK细胞38.9倍），而抑制性免疫细胞显著减少。
抗肿瘤免疫细胞的增加主要通过3个途径
第一，疫苗引起强烈的抗肿瘤免疫反应；
第二，疫苗引起CD4+和CD8+T细胞克隆性扩增；
第三，疫苗诱导多种抗肿瘤免疫细胞的招募。
研究人员发现，疫苗对基因突变导致的抗原呈递缺陷的小鼠仍然有效。在接种疫苗100天后，50-75%的小鼠仍保持无瘤状态。这意味着，疫苗可以抑制多种耐药肿瘤，将会是对付耐药的新方法。
当然，目前疫苗还只是处于动物试验阶段，下一步，研究人员还要进行临床试验，才能评估疫苗在人体内的有效性和安全性。
参考文献：
Badrinath S, Dellacherie MO, Li A, Zheng S, Zhang X, Sobral M, Pyrdol JW, Smith KL, Lu Y, Haag S et al: A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature 2022.
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