慢性炎症是一种持续时间较长、反复发作或持续存在的炎症状态。炎症本身是一种正常的生理反应，通常是身体对损伤、感染或刺激的一种防御性反应。然而，当炎症没有得到适当的控制或解决时，就可能导致慢性炎症。
研究发现，在TP53突变的急性髓系白血病患者中，病情发展存在着共同的模式。这些患者在病情恶化时，通常会出现TP53基因的多次变异，有些甚至有多个不同的TP53基因突变。此外，所有患者的癌细胞都存在着基因拷贝数的变化，其中87%的患者有复杂的基因变化。
小 知 识
TP53是人类细胞中的一种重要基因，也称为肿瘤蛋白53。它的主要功能是监测细胞的DNA损伤，当细胞受到损伤或遭受其它压力时，TP53会阻止细胞继续分裂，从而有助于维护基因组的稳定性。它被认为是一种抑制癌症发展的关键基因。
为了更深入地了解这些癌细胞的特点，研究人员对患者的血液干细胞进行了单细胞分析。他们发现，当TP53基因发生多次突变时，通常会导致细胞表现出干细胞特性，包括更多的自我更新和休眠特征。这意味着它们更难分化成成熟的血液细胞。通过将这些患者的细胞移植到小鼠中，研究人员证实，这些主导克隆在小鼠体内也表现出类似的特征，导致小鼠患上了相似的白血病。
进一步的分析表明，TP53突变的干细胞可以分为两个不同的亚群，一个富含与白血病干细胞相关的基因表达，另一个则富含与红细胞相关的基因表达。研究人员观察到，TP53突变的干细胞在分化过程中更倾向于红细胞分化，从而导致其异常分化。
研究还发现，TP53突变与红细胞相关的基因表达在其他急性髓系白血病患者中也有所增加，表明这种异常现象可能是广泛存在的。此外，TP53突变似乎会影响与中性粒细胞单核细胞分化相关的关键转录因子的表达，如GATA1和CEBPA。实验也证实，当降低患者细胞中的TP53水平时，细胞更倾向于红细胞分化而不是粒细胞分化。
炎症与TP53突变
研究发现，骨髓增生性肿瘤患者的血液中存在多种炎症因子，包括干扰素、肿瘤坏死因子α等。研究人员提出了一个假设，即慢性炎症导致造血干细胞产生DNA损伤，这本来会触发这些细胞的凋亡，但是TP53基因突变可以拯救这些濒临凋亡的造血干细胞。通过小鼠实验，研究人员证明了慢性炎症可以增加TP53突变细胞的数量，降低正常细胞的数量，从而推动了突变细胞的扩张。慢性炎症似乎提供了TP53突变的造血干细胞在面对DNA损伤时的生存和遗传演化的机会，而同时抑制了正常造血过程，最终导致这些突变的造血干细胞的克隆扩张。此外，炎症还改变了细胞的分化方向，使突变细胞更有竞争力。
炎症与前白血病演化
研究人员还关注了那些在发展为TP53-sAML之前带有TP53突变的骨髓增生性肿瘤患者。他们发现这些患者的血液干细胞中存在炎症迹象。
在慢性炎症环境中，正常TP53基因的前白血病干细胞受到抑制，而TP53突变细胞因适应性更强得到增强，最终导致克隆选择。慢性炎症似乎能够给TP53突变的细胞提供更好的生存和遗传演化的机会，从而推动了潜在疾病进展的遗传演化。
最后，研究人员开发了一个名为“P53LSC-signature”的分子标志物，可以用来识别急性髓系白血病患者的不良预后。这一标志物可以帮助对急性髓系白血病患者进行风险分层，无论其是否携带TP53突变。高P53LSC-signature分数与较差的生存率密切相关，这为急性髓系白血病的风险评估提供了有力工具。
参考文献：
Rodriguez-Meira A, Norfo R, Wen S, et al. Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution[J]. Nature Genetics, 2023: 1-11.
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