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lncRNA:脂质代谢研究进展

lncRNA:脂质代谢研究进展

作者: 奶盐味 | 来源:发表于2020-03-10 00:11 被阅读0次

    文章:Long Noncoding RNAs: Advances in Lipid Metabolism

    Abstract

    lncRNA在调节细胞生长,凋亡,神经系统疾病进展和癌症转移等方面具有重要作用。lncRNA协调脂肪形成;脂肪酸,胆固醇,以及高密度和低密度脂蛋白(HDL和LDL)的形成。靶向在脂质代谢调节中起重要作用的几种转录因子:LXR、SREBPs、PPARg

    Introduction

    在高脂血症患者中,与脂质代谢有关的许多信号传导通路失调,导致循环脂质水平改变。而lncRNA靶向这些途径的关键成分。

    长非编码RNA的生物学特征

    鉴定lncRNA技术:核糖体足迹测定,来确定lncRNA是否被翻译。

    lncRNA在物种间几乎没有序列保守性。而lncRNA的保守二级结构模型表明,不同的lncRNA可能具有相似的功能

    根据其相对于邻近蛋白质编码基因的基因组位置,lncRNA可以分为内含子,基因间,双向,有义,反义,增强子和环状lncRNA。

    环状RNA是存在环状结构,其中3‘末端与5’末端共价结合。其可充当细胞质microRNA海绵和核转录调节因子的功能,参与基因表达的调控。

    核lncRNA,例如Xist ,可以通过调节染色质结构来调节基因转录。

    胞质lncRNAs通过RNA-RNA相互作用调节靶mRNA的稳定性和翻译效率。

    胆固醇和脂肪酸的代谢

    脂质包括甘油三酸酯(TG),胆固醇,脂肪酸和磷脂。

    乙酰辅酶A(AcCoA)是脂肪酸和胆固醇合成的重要前体分子。LXR 和SREBP是这些过程中最重要的调节因素。

    SREBPs是涉及脂质代谢的多个基因的关键转录调节因子。SREBP-1aSREBP-1c主要促进脂肪酸的合成。SREBP2通过甲羟戊酸途径从头进行生物合成以及通过低密度脂蛋白受体(LDL-Rs)吸收胆固醇。

    LXRs是脂质激活的转录因子。LXRs可以通过限制胆固醇的生物合成,抑制胆固醇的摄取和增强胆固醇的外排来降低细胞固醇水平。

    胆固醇和甘油三酸酯是脂质的两个主要成分,它们通过多种脂蛋白在血浆中转运。当脂质在血液中积聚时,活化的巨噬细胞主要通过CD36和清除剂受体摄取这些修饰的脂蛋白,并逐渐转化为泡沫细胞。泡沫细胞形成是动脉粥样硬化形成的早期事件。

    脂质代谢中长非编码RNA的参与

    单个lncRNA通常靶向多个mRNA,这些mRNA通常与相同的代谢途径相关。另外,每个mRNA通常被多个lncRNA靶向的,因此可以实现靶向mRNA的协同表达。

    LXR,FXR和SREBP,以及清除剂受体CD36。这些调节分子以及各种lncRNA参与脂质代谢的编排。

    长非编码RNA和胆固醇代谢

    长非编码RNA和胆固醇合成

    HMGCR是体内催化胆固醇从头合成的关键酶,该酶的上调会增加胆固醇含量。EGCG(天然化合物)显着降低了HMGCR的表达并增加了lncRNA AT102202的表达。沉默AT102202导致HMGCR表达明显增加。由于AT102202存在于HMGCR基因位点中,因此合理地暗示AT102202对HMGCR基因表达具有顺式作用。更好地了解天然化合物对参与胆固醇代谢的lncRNA的影响

    lncRNA LeXis激活了LXR的活性(降低胆固醇水平)。LeXis在小鼠肝脏中的激活使HMGCRSREBF2在内的胆固醇生物合成的表达降低,并降低肝脏和血浆中的胆固醇水平。机制:与胆固醇生物合成有关的转录因子RALY与相关的基因启动子相互作用,而LeXis降低了启动子的转录活性。

    长非编码RNA和胆固醇外流

    RCT(胆固醇逆向转运)是从血管巨噬细胞去除和运输多余脂质和胆固醇的代谢途径,巨噬细胞过多的脂质、胆固醇会造成斑块形成。

    ABCA1(ATP结合盒转运蛋白A1)将多余的细胞胆固醇从细胞转运至其相应的载脂蛋白,ABCA1被多种lncRNA有效地靶向。

    lnRNA DYNLRB2-2 增强泡沫细胞中ABCA1介导的细胞胆固醇外流

    lncRNA RP5-833A20.1 通过增加miR-382水平抑制NFIA(不符合大多lncRNA-miRNA作用机制)。可以假设lncRNA RP5-833A20.1可能不直接调节miR-382,并且它们都参与脂质稳态的调节。lncRNA RP5-833A20.1可以降低ABCA1表达和胆固醇外排。

    高水平的胆固醇还诱导肝细胞中lnc-HC表达,lnc-HC对LXR活性具有拮抗作用,lnc-HC与hnRNPA2B1形成复合物,并抑制胆固醇7α-羟化酶(Cyp7a1)和ABCA1。

    lnc-HC抵消了LXR的影响,而LXR在高胆固醇条件下增加了Cyp7a1ABCA1的表达。 Lnc-HCLXR拮抗作用的合理解释是,它使细胞能够以最佳方式调节胆固醇代谢。

    长非编码RNA和胆固醇摄取

    LDL颗粒(携带胆固醇)通常通过低密度脂蛋白受体(LDL-Rs)从血液中清除。高脂血症患者的LDL-R被下调,LncRNA RP1-13D10.2可以提高LDLR的转录水平,该基因编码的功能受体能够吸收Huh7和HepG2中的血浆LDLC(低密度脂蛋白胆固醇)

    VLDLR-AS1可能与miR-600相互作用,通过Wnt / b-catenin途径调节UCH-L1表达。

    E330013P06可以增加巨噬细胞中CD36受体的表达,从而促进泡沫细胞的形成。 RNA敲除得出了相反的结论。

    NEAT1可诱导斑块的形成对oxLDL介导的巨噬细胞摄取脂质的影响。是通过降低CD36的表达来抑制脂质的吸收。

    长非编码RNA和胆汁酸排泄

    胆汁酸可以清除过多的胆固醇,FXR是主要的胆汁酸传感器,调节与胆汁酸合成有关的基因:Cyp8b1CYP7A1

    lncRNA lncLSTR可通过上调Cyp8b1调节TG(甘油三酯)清除。lncLSTR可以直接结合TDP43并增加Cyp8b1的表达,调节肝代谢和胆汁酸合成,以维持血浆脂质稳态。

    H19的敲除降低S1PR2(参与细胞增殖、存活和转录激活)的表达,H19过表达阻碍ZEB1的抑制作用,促进肝纤维化。

    MEG3促进PTBP1Shp mRNA结合,从而导致胆汁淤积性肝损伤

    长非编码RNA和脂肪酸代谢

    HULC为最早鉴定出的肝特异性lncRNA,在肝癌中高表达。HULCmiR-9启动子处诱导CpG位点的甲基化,从而消除了miR-9介导的转录因子PPARA的失活。增加PPARA,ACSL1的表达,促进细胞内甘油三酸酯和胆固醇的积累。

    MALAT1通过抑制SCD1,FAS,ACC1和ACLY增加核SREBP-1c蛋白和肝脂质蓄积。

    lncHR1抑制SREBP-1cFAS的肝激活,减少TG合成和脂滴lipid droplet(LD)形成。

    Gm16551抑制SREBP1c活性,增加血浆甘油三酯(triglyceride)水平。

    SPRY4-IT1敲低促进了Lipin 2(脂质磷酸酶脂蛋白2的积累,该酶将磷脂酸酯转化为二酰基甘油,导致脂肪酰基链和三酰基甘油(TAG)增多)的积累。SPRY4-IT1通过与LPIN2结合来防止细胞凋亡。

    长非编码RNA和脂蛋白形成

    大多数lncRNA是NAT(天然反义转录物,反义链:转录模版),可以与它们相应的有义mRNA(有义链,无转录功能的编码链)部分或完全结合,从而调节基因在细胞核和细胞质中的表达。

    APOA1-ASApoA1基因座中的反义转录物。APOA-I对于将多余的胆固醇从周围组织运输到肝脏进行HDL分解代谢(HDL高密度脂蛋白,运输脂质,减少脂质在巨噬细胞的积累)至关重要。APOA1-AS过表达可抑制APOA1的表达和HDL的形成。

    APOA4-AS可通过与稳定mRNA的HuR蛋白相互作用来稳定APOA4有义mRNA(APOA4是HDL和富含甘油三酸酯的脂蛋白颗粒的主要成分)的表达,敲除HuR会显着下调APOA4和APOA4-AS的表达,导致ob / ob小鼠血清总胆固醇(TC)和甘油三酸酯(TG)浓度下降。

    长非编码RNA和磷脂

    LOC100506036可以调节SMPD1(SMPD1可调节T细胞分化、细胞毒性颗粒的释放和IL-2分泌)的表达,并可能驱动RA(类风湿性关节炎)的炎症过程。

    HULC通过miR-107 / E2F1 / SPHK1途径(SphK / S1P的作用包括预防细胞凋亡,保护线粒体系统,维持血管形成和减轻炎症)刺激肿瘤血管生成。

    Khps1(SPHK1的反义RNA)促进SPHK1表达,抑制E2F1诱导的凋亡。

    SNHG14通过调节miR-145-5p / PLA2G4A轴来增强MC激活(激活的MC在缺血性中风后会释放多种促炎性细胞因子,从而加剧神经元损伤 )。

    LINK-A直接与PIP3和AKT(PI3K产生的PIP3被认为是多个信号网络中的第二信使,)的PH域结合,促进AKT-PIP3相互作用,通过PI3K/AKT信号通路抑制凋亡,导致肿瘤发生。

    长非编码RNA与脂肪形成

    脂肪组织由三种类型的脂肪细胞组成:白色(WA)、棕色(BA)、米色(beige A)

    人和鸡的脂肪为白色脂肪(人和鸡将金黄色的类胡萝卜素转化为脂溶性维生素A能力比较弱,也不能较快分解代谢掉那些无法转换成维生素A的类胡萝卜素,就会有比较多的金黄色类胡萝卜素储存在脂肪细胞中,使得本来应该是白色的脂肪组织呈现黄色。)

    白色脂肪组织(WAT)将甘油三酯(TG)储存在脂滴(LD)中。

    SRA通过促进c / EBPaPPARg以及AdipoQ(脂联素)和FABP4的表达增加,促进间充质前体细胞向脂肪细胞的分化。

    PU.1 AS lncRNA通过与PU.1 mRNA(PU.1抑制分化)形成RNA双链,抑制PU.1 mRNA的翻译。1⃣️敲减PU.1 AS lncRNA时,C / EBPa和PPARg的基因表达降低。2⃣️当PU.1 shRNA处理时,FAS和PPARg的表达明显上调。

    NEAT1miR-140相互作用促进脂肪生成。

    lncRNA ADINR从C/EBPa基因上游约450 bp转录,在脂肪形成分化过程中转录激活C/EBPa促进脂肪生成。

    HOTAIR通过增加AdipoQ(脂联素)和FABP4以及PPARg和LPL促进前脂肪细胞分化。对腹前脂肪细胞的增殖速率没有影响,HOTAIR可能是通过lncRNA-蛋白质相互作用调节白色脂肪形成。

    lnc-U90926可能通过抑制PPARg的转录活性抑制细胞分化。

    棕色脂肪组织(BAT)和米色脂肪燃烧产生热量

    lnc-BATE1的棕色前脂肪细胞特异性敲低可减少脂肪形成标记(AdipoQ,PPARg和C / EBPa)和常见的棕色脂肪标记(例如PGC1a,PRDM16和UCP1)的表达,而对脂质蓄积的影响很小。

    Blnc1敲低可防止棕色脂肪形成,而Blnc1的过表达促进分化的棕色脂肪细胞中脂质的积累。Blnc1能够结合转录因子EBF2来诱导产热基因程序,从而促进棕色脂肪形成。

    当前的挑战和未来展望

    大多数lncRNAs显示不同的物种特异性表达模式,相对较差的序列保守性阻碍了lncRNA功能的解释。很难预测可能影响lncRNA功能的二级和三级结构。RNA的主要功能可能由三级结构驱动。

    CRISPR / Cas9基因靶向工具可用于抑制lncRNA的表达。

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