文献来自：毛囊周围真皮前脂肪细胞产生的抗菌药物对痤疮的病理生理学至关重要 的三篇参考文章9-11

最近对金黄色葡萄球菌皮肤侵袭反应的观察发现，成纤维细胞可以经历局部增殖和分化为前脂肪细胞谱系，这一过程称为反应性脂肪生成 （9–11）。

文献1 真皮白色脂肪组织：新认识的皮肤先天防御层 - PubMed (nih.gov)

介绍

皮肤是一个关键的屏障，可以抵御无情的病原体和侮辱。最近人们认识到，真皮中的脂肪细胞提供了有助于皮肤屏障完整性的基本功能。这层脂肪细胞被称为真皮白色脂肪组织 （dWAT），以区别于其他具有替代功能的脂肪沉积物。 dWAT参与产热，头发循环、伤口愈合、纤维化和疤痕形成，以及最近的针对感染的免疫防御。

脂肪组织被视为参与能量储存、隔热和机械支持的间隔材料。然而，一般来说，全身脂肪堆积与负面的代谢和心血管结果以及美容不良有关。目前的研究表明，脂肪组织是一种反应性内分泌器官，能够发挥局部和全身代谢和免疫作用。脂肪组织不仅含有几乎所有免疫细胞类型，而且即使是脂肪细胞（其主要组成细胞）也能够产生脂肪因子和抗菌肽 (antimicrobial peptides )。在这篇综述中，我们强调了脂肪细胞在维持皮肤功能方面的重要作用，重点关注dWAT的免疫功能。

白色脂肪组织的解剖学

白色脂肪组织是多种多样的
并非所有的脂肪库都是一样的。白色脂肪组织执行传统的脂肪细胞能量储存和代谢功能，棕色脂肪组织富含线粒体，主要在产热中发挥作用。棕色脂肪组织富含线粒体，主要起产热作用。棕色脂肪组织产生于 Myf5+ 前体细胞，这些细胞也可能产生骨骼肌，而白色脂肪组织主要由 Myf5- 前体细胞发育而成。然而，白色脂肪组织的某些沉积区是由 Myf5+ 系细胞产生的，包括肩胛间脂肪和腋窝脂肪、腹膜后脂肪、腹股沟脂肪和性腺周围脂肪，这突显了同一生物体内不同区域脂肪沉积区之间的差异。

脂肪组织在全身各处被组织成不同的脂肪库，这些脂肪库在进化过程中发挥了独特的、特定位置的功能（图 1）。例如，乳腺脂肪组织在哺乳期扩张和内卷，而心外膜白色脂肪细胞组织则为邻近的心肌细胞提供游离脂肪酸。甚至连代谢综合征也被明确为依赖于脂肪库：胰岛素抵抗和血脂异常可归因于内脏脂肪，但皮下脂肪已被证明具有保护作用。皮肤中的脂肪细胞也不例外。dWAT 具有皮肤特有的功能，如抗菌防御、毛发周期调节、伤口愈合和温度调节、

图 1.白色脂肪组织的多样化分布。有几个白色脂肪库分布在人体各处，包括但不限于真皮脂肪组织、心外膜脂肪组织、结周脂肪组织、乳腺脂肪组织、皮下脂肪组织和内脏脂肪组织。

脂肪库之间存在明显的差异，存在于细胞水平上。与皮下脂肪组织相比，内脏脂肪组织（包括网膜和器官包裹脂肪）对胰岛素敏感性的影响更大，并且由更多的免疫细胞和更大的脂肪细胞组成。从这些部位收获的脂肪细胞前体细胞 Adipocyte precursor cells （APC）的行为也不同：来自皮下脂肪的脂肪细胞前体细胞在培养物中容易分化成脂肪细胞，而来自内脏脂肪的脂肪细胞前体细胞分化不良，需要骨形态发生蛋白2或4。每个仓库的发育时间和基因表达特征也是可变的。不同脂肪库之间的这些差异表明，脂肪细胞 adipocytes（脂肪组织的功能单位）从一个解剖区域到另一个解剖区域是不同的。

脂肪组织中的主要细胞类型

认为脂肪组织只是一种具有能量储存功能的间隔材料的观念已经过时。脂肪组织具有内分泌和免疫活性。脂肪细胞是脂肪组织中的主要细胞类型，由被称为前脂肪细胞 preadipocytes的间质成纤维细胞前体细胞 mesenchymal fibroblast precursor cells衍生而来。 脂肪组织中，免疫细胞是第二大常见细胞类型，几乎包括所有免疫细胞类型。脂肪免疫细胞的平衡对于维持新陈代谢功能至关重要。肥胖症中脂肪的过度积累以及伴随而来的胰岛素抵抗与免疫细胞数量和功能的变化有关，尤其是 1 型巨噬细胞和 T 细胞的增加。同样，免疫细胞对脂肪细胞也有相互影响。正常衰老过程中出现的胰岛素抵抗与脂肪驻留调节性 T 细胞的积累有关，抑制这些免疫细胞可以改善这种情况。

真皮白色脂肪组织的解剖结构

皮肤相关脂肪组织包括真皮和皮下脂肪细胞。在小鼠中，这两层独立发育，并被称为肌膜的独特肌肉层隔开。dWAT层的厚度为2-15个细胞，独立于皮下脂肪组织发育，并执行在皮下脂肪组织中未观察到的独特非代谢功能。在猪中，皮肤下存在三个脂肪层，每个脂肪层的功能、发育、脂肪酸组成和生长速度都不同。更浅的猪脂肪层起源于滤泡周围基质细胞，被认为起到体温调节的作用，而更深的层来自间充质，具有代谢功能。尽管有明确的证据表明许多哺乳动物（包括啮齿动物、猪和蝙蝠）在发育和功能上存在不同的脂肪层，但鉴于明显无法对人类进行谱系追踪研究，很难确认人类中 dWAT 层的存在。然而，在过去的二十年中，越来越多的证据表明皮下脂肪组织的浅层和深层部分之间有区别。 在人体腹部，浅表和深层皮下脂肪组织的大小与空腹胰岛素水平相关 。深部皮下脂肪细胞具有与内脏脂肪组织更相似的基因表达谱。类似于肉膜的肌肉层确实作为残余物存在于人体的某些区域：手（如手掌短）、颈部（如颈阔肌）、（如乳晕下肌）、直肠（如皮屑肌）和阴囊（作为达托斯肌）.在真皮中，脂肪细胞集中在毛囊腺单元周围的圆锥形排列中，圆锥体的较宽方面向下延伸到皮下白色脂肪组织。对各种人类皮肤样本的比较表明，这些毛囊周围皮内锥体分布在能够形成增生性瘢痕的区域（如脸颊、颈部、胸部、腹部、臀部），而在疤痕可能性低的区域（手掌、早期胎儿皮肤和头皮）则分布较少，这表明人类的 dWAT 可能导致疤痕形成和纤维化，就像在小鼠皮肤中一样。目前的观点是，人类的dWAT层包括网状真皮（主要是毛囊周围）和上皮下皮中的脂肪细胞。虽然真皮和皮下脂肪组织在人类中没有物理界限，但它们可能在功能上是不同的，并且已经清楚地证明在其他哺乳动物中发育不同。由于这种区别直到最近才得到重视，因此先前对皮下脂肪组织的研究可能部分包括真皮脂肪组织。

成熟脂肪细胞来源于前脂肪细胞

成熟脂肪细胞来源于前脂肪细胞 preadipocytes，前脂肪细胞是致力于形成脂肪细胞系的间充质成纤维细胞（图 2a），可通过表面细胞标记识别。 脂肪生成的特点是前脂肪细胞增殖，随后细胞周期停滞，PPAR-γ 和 CEBP-α 表达增加。分化的前脂肪细胞发展出脂质合成的细胞机制，并积聚脂滴。最终成熟的脂肪细胞含有单细胞或大的脂滴，并产生专门的、具有激素活性的生物肽，即脂肪因子。

图2.前脂肪细胞可以经历反应性脂肪生成和脂肪细胞到肌成纤维细胞的转变。（a） 前脂肪细胞可以通过脂肪生成分化成称为脂肪细胞的含脂质细胞，或者通过脂肪细胞到肌成纤维细胞的转变分化为肌成纤维细胞。在脂肪生成过程中，前脂肪细胞失去细胞表面标志物，并通过诱导CEBP-α/β和PPAR-γ获得脂质合成机制。（b 和 c） 反应性脂肪生成是对金黄色葡萄球菌皮内感染的反应。这涉及前脂肪细胞增殖和分化为脂肪细胞，导致真皮白色脂肪组织层的快速扩张。据认为，这种扩增被触发以产生cathelicidin （Camp）抗菌肽，该肽是由未成熟的脂肪细胞在分化早期产生的。脂肪生成介导的cathelicidin （Camp） 抗菌肽的产生已被证明是防御金黄色葡萄球菌所必需的。

脂肪细胞在免疫反应中的作用

脂肪细胞的炎症潜力

脂肪细胞显示出多种模式识别受体和接头蛋白，用于感知和响应细菌抗原，包括TLR1-9（TLR2，TLR3和TLR4的表达较高），前脂肪细胞的NOD1-2，MyD88，Mal和TRIF。脂肪细胞还显示趋化因子受体，如IL-1R1，IL-17RA，TNF-R1和IL-10Rα，产生下游炎症信号。脂肪细胞产生几种炎性细胞因子和趋化因子，最显着的是IL-6，IL-8和MCP-1。 在脂多糖诱导的小鼠全身炎症中，发现内脏白色脂肪组织是IL-6的主要来源。

脂肪细胞还产生称为脂肪因子的分子。除了代谢改变外，这些分子还可以产生促炎或抗炎变化。脂肪因子 瘦素 leptin可以促进促炎细胞因子的产生并激活CD4和CD8 T细胞。相反，脂肪因子 脂联素adiponectin 通过抑制单核细胞中肿瘤坏死因子α表达并抑制巨噬细胞和T细胞增殖以及IL-10的产生而发挥抗炎作用。 当诱导小鼠发生金黄色葡萄球菌心内膜炎时，它们的血清水平显示脂联素显着降低，瘦素和 内脂素 visfatin 显着增加 。

肥胖是一种炎症状态

瘦脂肪组织以 IL-10 和 T 辅助 2 型细胞因子为特征，维持着以 M2 巨噬细胞、调节性 T 细胞、嗜酸性粒细胞和不变的自然杀伤 T 细胞为主的平衡环境。肥胖症患者的脂肪组织被大量 M1 巨噬细胞、CD8 T 细胞、T 辅助 1 型细胞和中性粒细胞浸润，导致肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6 和其他促炎细胞因子上调。其结果是一种慢性低度炎症状态，破坏了脂肪细胞的功能，导致新陈代谢失调。 肿瘤坏死因子-α主要由脂肪组织相关的 M1 巨噬细胞产生，会损害脂肪细胞对胰岛素的敏感性。由 T 细胞产生的 IL-17 和由巨噬细胞以及可能由脂肪细胞本身产生的 IL-1β 会下调与脂肪分解和脂肪生成、脂肪酸摄取以及脂肪因子产生相关的脂肪细胞基因。

TBK1是一种在促炎症信号传导和NF-κB激活下游诱导的激酶，与标准饮食喂养的小鼠相比，高脂饮食喂养的小鼠脂肪组织中的TBK1明显更活跃。激活后，TBK1 会对 NF-κB 产生负反馈，减少炎症反应。它还具有抑制细胞呼吸和增加能量储存的辅助功能。TBK1可能被脂肪细胞用来减少肥胖症的炎症环境，而肥胖症的副产品就是能量消耗的减少。当小鼠脂肪细胞中的 TBK1 被敲除时，小鼠会出现夸张的脂肪组织炎症、胰岛素抵抗和体重增加。这为肥胖症中能量消耗减少的矛盾现象提供了解释，并凸显了炎症细胞在代谢疾病中的潜在致病作用。

反应性脂肪生成：脂肪生成反应如何防御感染

在皮肤组织损伤、炎症和细菌感染后，脂肪组织会发生局部扩张，我们将这种现象命名为反应性脂肪生成。 在其他物种中也观察到了这种现象。在海豚身上，开放性伤口会在受伤后 24 小时内迅速被厚厚的脂肪组织层（即鲸脂）填满。小鼠淋巴结注射细菌内毒素后，尽管总体脂肪量减少，但局部淋巴结周围脂肪肥厚，这表明脂肪组织与细菌接触后会膨胀。在无菌条件下饲养的小鼠与在传统设施中饲养的小鼠相比，真皮白色脂肪细胞大约减少了 30%，体积缩小了 2.8 倍......。口服葡聚糖硫酸钠可诱发小鼠急性结肠炎，其原因是上皮壁通透性增加、粘液分泌受损、防御素分泌失调以及细菌负荷增加 . 最近，Dokoshi 等人（2018 年）的研究表明，这些小鼠同时出现肠系膜脂肪增加、粘膜下层增厚、成熟脂肪细胞堆积以及包括Pref1 和 Zfp423 在内的脂肪生成基因上调。对炎症性肠病患者组织的组织学检查显示，Pref1 的表达和染色也有类似的增加，这表明小鼠和人类结肠炎都存在反应性脂肪生成。

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Dokoshi 等人（2018 年）的研究

透明质酸酶抑制结肠和皮肤的反应性脂肪生成和炎症

为了了解 HA 在使前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞方面的潜在作用，首先在体外组织培养系统中研究了 HA。在分化为成熟脂肪细胞.该HA分子量高，可通过添加PEGPH20（消化透明质酸).HMW-HA的消化也减少了脂质的产生和脂肪细胞分化标志物脂联素（Adipoq）、前脂肪细胞因子1（Pref1）和CEBP-α（Cebpα）的表达降低。在 HA 消化后，细胞增殖和 BrdU 掺入的增加，以及早期 B 细胞因子 1 （Ebf1）、Adipoq 和锌指蛋白 423 （Zfp521） 的表达降低

透明质酸酶对 HA 的消化在体外和体内都抑制了反应性脂肪生成。添加透明质酸酶后，皮肤和结肠的炎症和组织损伤均有所减少。此外，尽管细菌侵袭有所增加，但透明质酸酶治疗的动物的疾病证据有所改善，这是通过更稳定的体重和更低的组织学疾病评分来衡量的。这些观察结果表明，HA对前脂肪细胞对上皮损伤的反应有重大影响，并首次表明，反应性脂肪生成不仅对皮肤防御很重要，而且对上皮损伤后结肠的防御也很重要。

从人类 IBD 获得的样本中，在发炎的粘膜下层中观察到 HA 积累，并且在触发分化为脂肪细胞时，在培养的前脂肪细胞中同样发生 HA 积累。添加稳定、可溶性形式的透明质酸酶 （PEGPH20） 成功消化培养的前脂肪细胞中的 HA 并抑制脂肪生成，并有效消化结肠和皮肤中的 HA。为了验证对这一事件后果的后续解释，我们应用了一种独立的技术，通过Hyal1的转基因全身表达来消化HMW-HA。使用不同酶的两种独立方法的成功支持了以下结论，即透明质酸酶活性本身，而不是PH20或Hyal1的替代功能，是观察到的表型的原因。

此外，透明质酸酶的两种给药方法都导致对损伤的炎症反应显着降低。透明质酸酶降低IL-6和TNF-α的表达，降低炎症细胞浸润。通过施用 BADGE 抑制脂肪生成也降低了细胞因子表达并支持脂肪生成对结肠炎症的贡献，但这种抑制的程度小于施用透明质酸酶后观察到的程度。此外，尽管透明质酸酶给药后结肠组织损伤明显减少，但观察到血清内毒素和细菌计数增加。这一发现与抑制抗菌肽 （Camp） 表达与脂肪生成减少相关一致。

preadipocytes 细胞marker： CD31 negative, CD45 negative, PDGFR-α positive, and spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) positive

总结：透明质酸酶1 Hyal1 过表达可以减轻 DSS 诱导小鼠的肠道炎症水平。 原理是消化HA在体外和体内都抑制了反应性脂肪生成。 那反过来猜想：如果某个组织发生了反应性脂肪生成，那么透明质酸酶123应该降低。 在新冠数据库得到验证如下。用这个蛋白数据库COVID-19 Proteome Database (guomics.com)

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人类的反应性脂肪生成反映在脂肪链中，其中在计算机断层扫描成像中观察到炎症部位附近增厚的肠系膜脂肪组织，这是憩室炎、阑尾炎和胰腺炎的影像学标志。在克罗恩病中，增厚的内脏脂肪（也称为匍匐脂肪）在患病肠道附近增殖，并为在手术切除过程中识别受影响的肠道提供了视觉标志物。在这些情况下，脂肪组织增生被认为是对通过肠壁的细菌易位增加的反应。尽管这些情况下的脂肪生成可能是由于局部募集的免疫细胞与脂肪细胞相互作用，但有证据表明细菌抗原可以直接触发脂肪生成。当分离的人网膜前脂肪细胞和脂肪细胞感染粪肠球菌时，前脂肪细胞的细胞增殖增加6倍，脂肪细胞的增殖增加2倍。