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影响因子：9.8
研究概述：近年来，免疫治疗（尤其是免疫检查点抑制剂ICIs）的应用，彻底改变了癌症的治疗方法。然而，低反应率、免疫相关不良反应和不同程度的耐药性极大地限制了 ICI 的临床应用，因此当务之急是找出有效、准确的生物标志物来预测ICI反应。长链非编码RNA（lncRNA）因已被证明参与多种重要生物学过程而被广泛研究和熟知，而癌症中失调的lncRNA可作为诊断标志物和潜在的治疗靶点。有研究表明lncRNA与免疫系统的发育和功能有关，因此其在评估 ICI 反应和预测临床结果方面具有巨大的潜力。免疫检查点（ICPs）存在于各类免疫细胞中，但ICPs和lncRNAs之间的关联尚不明确。因此，本研究系统地探索了lncRNAs、ICPs和免疫之间的相互关系，开发出一套能够鉴定ICP和lncRNA调控对（ICPLncCRPs）的数据分析流程，并在免疫浸润和免疫治疗反应的层面进行了大量的分析，最终筛选出基于lncRNA的ICI治疗生物标志物。流程图如下：
研究结果：
在各种免疫细胞类型中鉴定与免疫相关的 ICP 和 lncRNA
图A展示了不同免疫细胞系GEO数据集中各类免疫细胞的丰度，作者对不同免疫细胞系进行了去批次处理以使得免疫细胞的表达数据更加分散和平均，图B是对B细胞浸润水平在两个细胞系数据中去批次前后的PCA结果，证明批次消除较好。接下来作者在TCGA泛癌的肿瘤和正常两组之间鉴定ICPs和lncRNAs。图C展示了在多种癌症中上调或下调的ICPs，图D展示了在多种癌症中上调或下调的lncRNAs。
图A展示了基于ESTIMATE和ssGSEA评分将TCGA肿瘤患者分为高低免疫浸润水平的分组情况，不同癌症类型的高低浸润比例不同，图C表明在所有癌症中高免疫浸润水平上调的ICPs和lncRNAs远多于下调的分子，其中在BRCA中鉴定出的数量最多，图B是BRCA高低浸润组的差异火山图。图D用热图展示了top10差异表达的ICPs和lncRNAs，发现除了除淋巴肿瘤弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBC）和胸腺瘤（THYM）外，其他癌症类型中差异方向一致。这些结果表明，与免疫相关的ICPs和lncRNAs可能在肿瘤免疫微环境中发挥关键作用。
ICPLncCRPs在泛癌中展示出特定的调控模式
大量研究表明，共表达的基因往往具有共同的功能。因此，免疫相关ICPs和lncRNAs的共表达可能发挥共同或相似的免疫功能，基于已鉴定出来的免疫相关ICPs和lncRNAs，作者使用皮尔逊相关系数（PCCs）和互信息（MI）分析等两种相关方法筛选出了显著相关的ICP-lncRNA对，根据相关方向分为正相关对和负相关对。图a曼哈顿图展示了泛癌中正相关对和负相关对的数量，图b说明包括 PCC 和 MI 方法在内的两种共表达方法显示出较高的交互作用，图c表明PCC 和 MI两种主要的共表达方法的结果在所有癌症中重合率达到75%以上，图d展示了上一部分高低免疫浸润水平差异分析得到的top10ICPs和lncRNAs在泛癌中鉴定出的ICPLncCRPs数量，图e展示了出现在多种癌症类型中的ICPLncCRPs。
泛癌和癌症特异性ICPaLnc核心参与癌症进展的多个环节
图A是两个相似性矩阵的拼接，红色的部分是相交的两种癌之间共同鉴定出来的ICPs和lncRNAs的比例，蓝色的部分是相交的两种癌之间共同鉴定出来的ICPaLncCRPs的比例，在每个网络中都有少数几个具有大量邻居的节点作为枢纽将节点连接在一起。接下来，作者将最关键的5% ICPaLncCRPs节点视为枢纽ICPs或lncRNAs，基于此构建了图b的调节网络并将枢纽分为常见（ICPaLncCRPs 出现在五种以上癌症）、特异（ICPaLncCRPs只出现在某一种癌症中）和其他三类。图c展示在在不同癌症类型中发现了4个常见和4个特异的lncRNA，图e展示4个常见的中枢lncRNA MIR155HG、PCED1B-AS1、RP11-493L12.2和TRG-AS1分别出现在7、14、14和15种癌症类型中，表明它们在免疫和癌症过程中发挥着关键作用。图f是从从 Lnc2Cancer 3.0中获得与癌症相关的中心和特异的lncRNA，圆形大小及其中数字代表经证实的文献数量。图g是对5个ICPaLncs在生存、机制、功能、临床和外周血层面检索到的已验证文献的数量，表明鉴定出来的ICPaLncs与免疫和癌症的发展有关，ICPaLncs似乎可以成为癌症的有效生物标志物。
Bulk和单细胞RNAseq表明ICPaLncCRPs与免疫浸润高度相关
为了进一步探索ICPaLncCRPs和免疫浸润的交互，作者对TCGA泛癌使用免疫浸润算法并将结果与鉴定出的关键ICPaLncs做了相关性分析，图a即为相关性结果，发现关键 ICPaLncs 与多种免疫细胞类型相关且在大多数癌症中呈正相关，其中SKCM的相关性较为显著，图b是对SKCM的进一步可视化。在观察到SKCM显著的相关性后，作者对SKCM的单细胞数据集进行了分析，共鉴定出11种细胞，图c的tSNE降维发现ICPaLncs 的 ssGSEA 评分在 CD8+ T 细胞中有所不同。图d是拟时序分析的热图可视化，表明这些 ICPaLncs 在不同的伪时间点发生动态变化。根据 ICPaLncs 的表达，所有细胞形成了四种转录状态的分支结构，图中圈出了鉴定出的关键ICPaLncs。这些结果表明，ICPaLncs在免疫细胞中的表达量较高，且与免疫细胞浸润有关，进一步验证了ICPaLncCRPs在肿瘤免疫微环境中的作用。
ICPaLncCRPs能够预测癌症患者的预后
这一部分作者关注ICPaLncCRPs的预后预测价值。图a是在不同类型的癌症中发现的生存相关ICPaLncCRPs的数量，在临床上接受过 ICI 治疗的 LGG、SKCM、肾透明细胞癌（KIRC）和葡萄膜黑色素瘤（UVM）中发现了更多与生存相关的 ICPaLncCRPs，因此推断在临床上适用ICI药物的癌症类型中ICPaLncCRPs的数量越多，预后越好。图b说明大多数 ICPaLncCRPs 具有癌症特异性，并且只与一种癌症类型的预后相关，图c是在三种癌症中可作为预后标志物的ICPaLncCRPs。在 SKCM 中，通过森林图和诺曼图显示 ICPaLncCRP IDO1-MIR155HG 是总生存期（OS）的独立预后因子，表明它可能成为一个关键的预后生物标志物，图e是其预测SKCM生存的KM曲线，图f的校准曲线表明其预测准确性较高。这些结果表明，ICPaLncCRPs可以作为癌症的预后生物标志物。
ICPaLncCRPs能够预测SKCM患者的免疫治疗反应
这部分是对ICPaLncCRPs预测免疫治疗反应能力的评估。图a表明ICPaLncCRPs可将治疗反应不同的患者很好地区分开，作者基于ICPaLncCRPs将患者分为高低ICR两组，图b说明高 ICR 组 ICPaLncCRPs 的 ssGSEA 得分明显高于低 ICR 组，提示ICPaLncCRPs可以反映患者的免疫浸润水平。接下来作者使用SVM算法评估了ICPaLncCRPs 生物标志物的性能，发现所有的应答者都属于高ICR组，图d是TCGA-SKCM队列中ICPaLncCRPs对不同免疫反应患者生存的预测。图e是先前研究报道的TCGA-SKCM免疫分组，其中immune组很可能是基于 ICPaLncCRPs 预测的 ICI 反应者。图f是基于ICPaLncCRPs对SKCM患者的聚类，将ICR分组和反应分组纳入，发现聚类 2 中有更多的应答者、高 ICR 患者和更高的 ssGSEA分数，这表明这些患者更适合ICI治疗。作者还提取了三个ICPaLncCRPs，包括DANCR-CD38、HCG27-IDO1和HCG27-GZMA，基于LASSO回归预测ICI反应。图g表明这三个 ICPaLncCRPs 相关性很强。图h表明在GSE35640中，三个综合 ICPaLncCRPs 的预测能力（AUC = 0.775）高于单一 ICPaLncCRP，图i表明另外五个独立数据集也得到了类似的结果（图 7i）。
**研究总结： **
这篇文章以泛癌为载体，开发出一套能够鉴定ICP和lncRNA调控对（ICPLncCRPs）的数据分析流程，系统地探索了ICPs和lncRNA在免疫层面的相互关系，并在免疫浸润和免疫治疗反应的层面进行了大量的分析，最终筛选出基于lncRNA的ICI治疗生物标志物。
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