第13章 蚕豆病，不能吃豆瓣酱的怪病

基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约

       这世上奇怪的疾病非常多，绝大多数是平时没有听过的，我也是在进入基因检测行业很久之后，才听过一个奇怪的疾病，叫蚕豆病，是一种X染色体上基因缺陷导致的疾病。更专业的叫法是G6PD缺乏症，在上世纪五六十年代，它的学名叫做：“家族性先天性非球形红细胞性溶血性贫血葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症”，名字是不是很长？好在现在人们只要说到它蚕豆病，就知道是它了。

       蚕豆可能很多人都应该知道，也叫罗汉豆、胡豆、兰花豆，它原产自欧洲地中海沿岸，相传是西汉的张骞从西域引入中原。蚕豆营养价值丰富，含8种必需氨基酸，但有蚕豆病的人，却不能吃蚕豆和蚕豆有关的制品，在蚕豆开花的季节，也不能在蚕豆边逗留，因为吸入蚕豆花粉和吃蚕豆一样，都会发生急性溶血性贫血。

        不能吃蚕豆，听起来怎么都像是一种富贵病，因为在以前的农村，大部分人都是吃蚕豆长大的。不过，好在现在这个时代，不吃蚕豆，不吃豆瓣酱也并非是做不到的事情。但事实上，蚕豆病的情况却完全没有想象中那么乐观。

        目前在全世界，约有4亿人患有蚕豆病，是人类最常见的酶缺陷病，在非洲，亚洲，地中海和中东的部分地区尤为常见，比如在库尔德犹太人群中，大约1/2的男性患有这种疾病。根据文献数据，仅在2015年，该病就导致3,000人死亡，蚕豆病在我国华南和西南各省高发。

        作为一种高发病率的代谢遗传性疾病，蚕豆病一直是很多家庭和科学家们的共同困扰，直到现在，也没有很有效的方法根治该病。所以，我们仍然很有必要了解蚕豆病的发病原理和症状表现，才能在生活中正确的对待它。

不“道德”的研究

        对于蚕豆病研究，很早之前就已经展开了，但是这个过程说出来，可能会显得有些不道德。当时人们为了对抗疟疾，研发了一种抗疟疾的药物叫伯氨喹，但是有些人服用该药物之后，会出现贫血的现象。

         恩斯特·比尤特勒博士为了找出背后的原因，在伊利诺伊州立监狱的囚犯“志愿者”身上做了测试，有441名“志愿者”选择接受被疟疾感染的蚊子叮咬，其中有一人得了疟疾死亡，但不少“志愿者”得到了假释或者减刑，以此作为他们参与试验的奖励。

         恩斯特·比尤特勒博士和他的团队发现，那些囚犯在使用药物伯氨喹后出现溶血性的贫血，是由一种古老的蚕豆病所引起的，恩斯特·比尤特勒博士把这种病命名为“G6PD缺乏症”。2011年，恩斯特·比尤特勒博士获诺贝尔医学和生理学奖。

那到底什么是G6PD缺乏症？

        G6PD的本质是一种酶，学名叫葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，是存在于所有细胞和组织中的一种看家酶，对红细胞起到的保护作用格外重要。 G6PD会参与一个复杂的生化反应过程，这个过程中会产生另外一种酶，叫还原性谷胱甘肽酶，该酶本质上是一种非常强大的抗氧化剂，能保护红细胞免受氧化应激，从而不受到氧化物质的威胁，那啥是氧化应激？

        氧化应激是体内产生的一种负面作用，被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

        如果某人是G6PD缺乏症患者，体内由于G6PD活性的降低，产生的抗氧化剂本来就少，在身体接触到具氧化性的特定物质，比如蚕豆，或者服用了伯氨喹这类药物后，会引发红细胞的氧化应激，进而导致红细胞破裂或者损坏，正常寿命缩短，红细胞的突然大量死亡，这就是急性溶血反应，继而引发贫血，所以才叫做溶血性贫血，还会表现出来很多的临床症状，需要及时救治，严重者会导致新生儿期重症核黄疸，造成死亡、或是永久性神经系统的损伤。

         控制编码葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的G6PD基因，实际上和“地贫基因”有些类似 (详见 第11章 地中海贫血，离你不近也不远)，该基因之所以有很多的基因变异，在全球范围内有这么多的G6PD缺乏症的患者，也是和疟疾有关。

          科学家认为，低活性的G6PD基因可以降低疟原虫寄生虫感染的风险，经过自然选择之后，身体出现G6PD基因的变异，能够应该疟疾的侵袭。只是这个选择后的结果并不那么完美，在抵抗疟疾的同时，却会因服用一些氧化性的物质，导致身体发生溶血性贫血。

          G6PD基因被称为看家基因(house—keepinggene)，也叫持家基因，在身体很多器官或组织中特定的发挥着它的功能，这类基因表达水平受环境因素影响较小，会在各个生长阶段的大多数、或几乎全部组织中持续表达，如果出现问题，可想而知后果的严重性。

          G6PD基因位于X染色体的长臂端，在Ⅷ因子（血友病相关的基因）及红-绿色盲基因之间，由 l3个外显子和 12个内含子组成 ，全长 20114bp。

          据文献《我国G6PD缺乏症基因突变的研究现状》介绍，全世界迄今已报道出400多种该基因的突变型，我国有300多种。而通过对广东、广西、云南、贵州、海南、台湾等地的各少数民族中的G6PD基因突变进行研究，发现有些突变是中国人群独有的基因突变类型，世界上其他的各民族未见报道。这个研究事实也恰恰提示，在分子进化水平上可以证明，中华民族起源于共同的祖先。

          现在已知的突变类型中，绝大多数是点突变，会引起单个氨基酸置换，比如可能会把原本要编码的碱性氨基酸 ，替换成了酸性氨基酸，引起氨基酸所带的电荷改变 ，使得G6PD的热稳定性降低，导致酶活性发生改变，进而影响红细胞的状态，可能出现溶血性的贫血症状。

         至于是否会引发G6PD缺乏症，取决于基因突变的程度。可分为以下三种类型，

         ① 酶活性严重缺乏（活性＜10%），表型不正常。

         ② 酶活性中度或显著缺乏（活性＜60%），表型不正常。

         ③ 酶活性轻度降低或升高（活性60~150%，或＞150%），表型基本正常。

         据统计，蚕豆病3岁以下患者占70％，成人患者虽然比较少见，但也有少数病例到了中年或老年才首次发病，这些人大概就是轻度的G6PD缺乏症。以上这三种类型也说明，蚕豆病是一种X染色体不完全显性遗传疾病。那么，什么是不完全显性？

         通常来讲，如果有了明确的致病突变基因，就会表现出相应的症状，人们便会认为这是一种完全显性基因控制的疾病。但是，有些携带显性遗传致病基因的个体，却没有出现疾病的症状，比如G6PD基因的某些突变，导致酶活性只是轻度降低，能起到基本的保护作用，身体看起来就是正常的，并不是蚕豆病患者。这种情况就叫不完全显性，或者专业点说，外显率不是100%。

         我在前面的章节中提过，女性有两条X染色体，而男性只有一条，再加上不完全显性的情况，蚕豆病具有明显的性别特征，症状患者几乎完全是男性。而根据X染色体遗传疾病的规律，如果是儿子患病，我们可以推断出，致病基因G6PD肯定是来自他的母亲。如果是女儿患病，致病基因G6PD则可能来自父母中的任何一人。

蚕豆病的预防

         在没有接触蚕豆有关的制品，或者是伯氨喹、磺胺类等药物，蚕豆病的患者几乎不会发病，与正常人一样，该病危害不大。但是一旦诱发该病，往往又属于严重遗传病的范围，是否有必要做产前诊断，需要临床医生进行酌情判断。

        最为重要的是，要普及G6PD基因的筛查。对于任何一对孕期夫妻，都应该要明确自己是否携带了致病基因，判断下一代患蚕豆病的风险，可以提前做好今后的应急举措，让孩子健康长大。说到底，蚕豆病的致病基因是父母所遗传过去的，不能给孩子百分百完美的基因，那就为他们营造一个安全的成长环境。

         美国有个严重的蚕豆病患者，叫戴尔.罗伯特.贝克，他一直在和蚕豆病做抗争，并写下了两本书，一本叫《G6PD缺乏症健康食谱》，另一本叫《G6PD缺乏症病理禁忌》，很受欢迎，家中有蚕豆病患儿的读者，不妨买回家看看，或许能从中获益许多。

参考文献

[1] SA Tishkoff , AG Clark.  Haplotype diversity and linkage disequilibrium at human G6PD: recent origin of alleles that confer malarial resistance [J].Science , 2001 , 293 (5529) :455-62

[2] A Guindo, RM Fairhurst, OK Doumbo, TE Wellems, DA Diallo.  X-Linked G6PD Deficiency Protects Hemizygous Males but Not Heterozygous Females against Severe Malaria [J].Plos Medicine , 2007 , 4 (3) :e66

[3] 徐芸, 罗建明. 我国G6PD缺乏症基因突变的研究现状 [J].中国小儿血液与肿瘤杂志 , 2009 , 14 (3) :143-144

[4] 蔡月明. G6PD基因突变与新生儿溶血症 [J].国际输血及血液学杂志 , 2001 , 24 (5) :400-402

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