Histone demethylase JMJD2D activates HIF1 signaling pathway via multiple mechanisms to promote colorectal cancer glycolysis and progression
组蛋白去甲基化酶JMJD2D通过多种机制激活HIF1信号通路，促进结直肠癌糖酵解和进展
Oncogene（IF=7.971）,2020 Nov;39(47):7076-7091.
摘要：
低氧诱导因子1 (Hypoxia-inducible factor 1, HIF1)信号通路通过激活糖酵解基因的转录来增强糖酵解作用，在癌症的发展过程中发挥关键作用。JMJD2D是一种组蛋白去甲基化酶，能特异性地去甲基化H3K9me2/3，可以促进结直肠癌(CRC)的进展。然而，JMJD2D是否可以通过激活HIF1信号通路促进糖酵解从而促进CRC进展尚不清楚。在本研究中，我们发现下调JMJD2D通过抑制HIF1信号通路下调糖酵解基因表达，从而抑制CRC细胞的糖酵解。通过在JMJD2D沉默的CRC细胞中强迫HIF1基因表达恢复HIF1信号通路，部分恢复了CRC细胞的糖酵解、增殖、迁移、侵袭、异种移植生长和转移，提示JMJD2D通过激活HIF1信号通路增强糖酵解，从而促进CRC进展。JMJD2D通过三种不同的机制激活HIF1信号通路:JMJD2D协同转录因子SOX9增强mTOR表达，进而促进HIF1的mrna翻译;JMJD2D协同转录因子c-Fos增强HIF1的转录;JMJD2D与HIF1模型相互作用并协同增强糖酵解基因的表达。去甲基化酶缺陷突变体JMJD2D不能诱导mTOR、HIF1卵黄酮、HIF1基因和糖酵解基因的表达，提示JMJD2D的去甲基化酶活性通过激活HIF1信号通路对糖酵解起重要作用。在临床中，我们发现在人类CRC标本中，JMJD2D和mTOR、HIF1细胞和几个糖酵解基因的表达高度正相关。总的来说，我们的研究揭示了JMJD2D通过激活HIF1信号通路增强糖酵解在CRC进程中的重要作用。
结果：
①基因敲除JMJD2D通过降低糖酵解相关基因的表达来抑制CRC细胞糖酵解
②HIF1的异位表达部分挽救了JMJD2D敲低的CRC细胞糖酵解、增殖、迁移、侵袭、异种移植生长和肺转移
③基因敲除JMJD2D通过抑制mTOR/p70S6K/RPS6信号通路抑制HIF1翻译
④JMJD2D与转录因子SOX9协同增强mTOR表达
⑤JMJD2D与转录因子cFos协同增强HIF1β表达
⑥JMJD2D与HIF1基因协同表达增强其与糖酵解相关的靶基因的表达
⑦JMJD2D的去甲基化酶活性对其增强mTOR、HIF1蛋白的表达、PGK1和HIF1蛋白的表达是必不可少的
⑧在人类CRC标本中，JMJD2D的mRNA表达与mTOR、HIF1亲和糖酵解基因呈正相关
结论：
我们目前和之前的研究表明，JMJD2D通过同时激活多种致癌信号通路，包括mTOR、HIF1、Wnt/ catenin和Hedgehog通路，从而促进CRC进展，这表明JMJD2D是一种有效的结肠直肠癌治疗靶点。
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