作者，Evil Genius
今天我们来整理基础知识。
一、癌基因的分类和功能
癌基因是基因的一类，指人类或其他动物细胞（以及致癌病毒）固有的基因，又称转化基因，激活后可促进正常的细胞癌变、侵袭和转移。癌基因激活的方式包括点突变、基因扩增、染色体重排、病毒感染等。癌基因激活的结果是其数目增多或功能增强，使细胞过度增值及获得其他恶性特征，从而形成恶性肿瘤。
癌基因可分为两大类。第一类是病毒癌基因，指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因。第二类是细胞癌基因，因其在正常人及高等动物中普遍存在，因此又称为原癌基因。在每一个正常的细胞基因组里面都带有原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激发后才变成具有致癌能力的癌基因。
1、病毒癌基因
指反转录病毒的基因组里带有可能使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简称V-onC。如在急性转化病毒的基因组中通常通常含有从宿主细胞中获得的核酸序列。这些序列与病毒的急性转化活性密切相关。后来研究表明，在宿主细胞中都有与急性慢性转化病毒同源的序列。虽然病毒癌基因是来自宿主本身的基因，但是他们的结构和功能有所差别。病毒癌基因在自身高效启动子的作用下有较高的转录活性，而细胞的原癌基因由于丢失了位于基因两侧的调控序列或被病毒进行了修饰，从而成为病毒癌基因的一部分。病毒癌基因按其功能可分为生长因子家族、跨膜酪氨酸激酶、膜相关酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶、RAS家族和核蛋白家族六类。
2、细胞癌基因
简写成c-onc，又称原癌基因（proto-oncogene），是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。换言之，在一个正常的细胞基因组里都带有原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。癌基因有时候又被称为转化基因（transforming gene），因为已活化的癌基因或是从肿瘤细胞中分离出来的癌基因，可将已建株的NIH3T3小鼠成纤维细胞或是其他体外培养的哺乳类细胞转化成具有癌变特征的肿瘤细胞。癌基因的形成是反映一种功能的获得（
gain of function），即细胞的原癌基因被不适当的激活后，会造成蛋白质产物的结构改变，原癌基因出现组成型激活，以及过量表达或不能在适当的时刻关闭基因的表达等。目前已识别的原癌基因有100多个。
人类肿瘤中部分代表性癌基因与肿瘤
| 功能 | 癌基因 | 相关肿瘤 | 活化机制 |
|---|---|---|---|
| 生长因子 | FGF3 | 乳腺癌、胃癌 | 插入突变 |
| 生长因子 | HST | 胃癌 | 扩增 |
| 生长因子受体 | EGFR | 神经胶质瘤、癌 | 扩增、重排 |
| 生长因子受体 | C- |
结直肠癌、胃癌、肺腺癌 | 扩增 |
| 生长因子受体 | HER2 | 乳腺癌、卵巢癌等 | 扩增 |
| 嵌合型受体性酪氨酸激酶 | TRK | 结肠癌 | 重排 |
| 嵌合型受体性酪氨酸激酶 | RET | 胸腺癌（乳头状） | 重排 |
| 嵌合型受体性酪氨酸激酶 | EML4-ALK | 肺癌 | 染色体易位 |
| 嵌合型非受体性酪氨酸激酶 | BCR-ABL | CML-ALL | 染色体易位 |
| p21 GTPaes | K-Ras | 胸腺癌、肺癌、结肠癌 | 点突变 |
| p21 GTPaes | H-RAS | 膀胱癌等 | 点突变 |
| p21 GTPaes | N-Ras | 髓细胞白血病 | 点突变 |
| 转录因子 | C-Myc | Burkitt淋巴瘤、SCLC | 易位、扩增 |
| 转录因子 | N-Myc | 神经母细胞瘤、SCLC | 扩增 |
| 转录因子 | L-Myc | 小细胞肺癌 | 扩增 |
| 转录因子 | GL1 | 肉瘤、神经胶质瘤 | 扩增 |
| 转录因子 | TTG | 急性T淋巴细胞白血病 | 染色体易位 |
| 嵌合型转录因子 | APL-RARA | 急性早幼粒细胞白血病 | 染色体易位 |
| 嵌合型转录因子 | E2A-PBX1 | B淋巴细胞白血病 | 染色体易位 |
| 抗凋亡因子 | BCL-2 | B细胞淋巴瘤 | 染色体易位 |
| 细胞周期蛋白 | CCND1 | 乳腺癌、B细胞淋巴瘤 | 扩增、易位 |
| 细胞周期蛋白依赖性激酶 | CDK4 | 肉瘤、神经胶质瘤 | 扩增 |
| p53结合蛋白（细胞核） | MDM2 | 肉瘤 | 扩增 |
| 蛋白激酶B | AKT2 | 卵巢癌、乳腺癌 | 扩增 |
| 丝氨酸/苏氨酸激酶 | BRAF | 黑色素瘤 | 点突变 |
| 核浆穿梭受阻 | NPM1 | 急性粒细胞白血病 | 插入突变 |
二、基因变异方式与癌基因活化
细胞中活化的原癌基因成为癌基因。原癌基因活化的方式主要有点突变、染色体易位、基因扩增和低甲基化等。
基因变异方式与癌基因活化
抑癌基因的失活方式主要有点突变、染色体易位或基因缺失和高甲基化等。这些基因的变异方式是机体细胞异常表达与调控的主要途径。
1、点突变是导致癌基因活化的主要方式
2、基因扩增是癌基因活化的另一种主要方式
3、基因过量表达是指增加了基因的转录、翻译及其调控。人类拥有的约2.3万个基因中约15%的基因可以表达，这类基因具有一定的组织细胞特异性。这些基因均参与细胞增殖和分化的过程，控制细胞的正常生理功能。基因表达水平的改变可能是细胞癌变的早期事件，相关研究也证实基因表达调控的失衡是细胞癌变和肿瘤发生发展的重要分子事件。
三、基因变异方式与抑癌基因失活
经过长期的系列工作，认识到在肿瘤发生中，有一种通过染色体或基因水平缺失、表观遗传修饰导致编码的蛋白失活而引起细胞恶性转化的基因，被称之为抑癌基因（tumor suppressor gene），已成为隐形癌基因（recessive oncogene）、抗癌基因（antioncogene）或肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene）等。这类基因在控制细胞生长、增殖和分化过程中起着十分重要的负调节作用，并能潜在的抑制肿瘤生长；如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。
一般而言，抑癌基因的生物学功能与癌基因相反，是有机体的细胞在增殖、分化、凋亡等生命过程中的正和负两类调控信号，癌基因的调控属正调信号，而抑癌基因属负调信号。确定一种抑癌基因在理论上需符合三个基本条件
①恶性肿瘤的相应正常组织中该基因必须正常表达;
②恶性肿瘤中这种基因应有功能失活，往往由结构改变或表达缺失导致(与癌基因的区别主要在于基因组DNA的缺失和高甲基化);
③将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全部逆转其恶性表型。
到目前为止，已鉴定出抑癌基因有数十种.
在上述列出的抑癌基因中，人们已对部分基因的结构、功能做了较深入的研究，但对其中一些基因还知之不多。大量的研究工作仍在进行之中，特别是有关基因间的相互作用和调节机制，逐步由过去的单一基因研究进入到多基因协同作用研究的阶段。对抑癌基因的研究不仅在探索肿瘤发生发展的细胞分子生物学机制方面具有重要意义，对肿瘤的预防、治疗、细胞诱导分化、凋亡、衰老等方面也具有重大科学价值，癌基因和抑癌基因不仅成为肿瘤生物学研究的基础，而且是肿瘤分子分型和综合治疗研究的重要靶标。
具有代表性的已知或候选抑癌基因
| 功能 | 抑癌基因 | 相关肿瘤 | 染色体定位 | 基因产物定位 |
|---|---|---|---|---|
| 转录因子 | SMAD4 | 胰腺癌 | 18q21.2 | 细胞质、细胞核 |
| p53 | 多种肿瘤 | 17p13.1 | 细胞核 | |
| Rb | 视网膜母细胞瘤 | 13q14.2 | 细胞核 | |
| VHL | 肾癌、嗜铬细胞瘤 | 3p25.3 | 细胞膜、细胞质 | |
| WTI | Wilms 瘤 | 11p13 | 细胞核 | |
| RUNXI | 多种肿瘤 | 21q22.12 | 细胞核、细胞质 | |
| RUNX2 | 多种肿瘤 | 6p21.1 | 细胞核、细胞质 | |
| RUNX3 | 多种肿瘤 | 1p36.11 | 细胞核、细胞质 | |
| Wnt信号通路 | APC | 结肠癌 | 5q22.2 | 细胞膜 |
| Hedgehog 信号通路 | PTCHI | 髓母细胞瘤,皮肤癌 | 9q22.32 | 细胞质 |
| DNA修复因子 | BRCAI | 乳腺癌、卵巢癌 | 17q21.31 | 细胞质 |
| BRCA2 | 乳腺癌、卵巢癌 | 13q13.1 | 细胞质、细胞核 | |
| MLHI | 遗传性非息肉病性结肠癌 | 3p22.2 | 细胞核、细胞膜 | |
| MSH2 | 遗传性非息肉病性结肠癌 | 2p21-p16.3 | 细胞核、细胞膜 | |
| MSH6 | 遗传性非息肉病性结肠癌 | 2p16.3 | 细胞核、细胞质 | |
| PMS2 | 遗传性非息肉病性结肠癌 | 7p22.1 | 细胞核、细胞质、细胞膜 | |
| XRCCI | 胃癌、肾癌 | 19q13.2 | 细胞核 | |
| 钙黏蛋白 | CDH | 乳腺癌、膀胱癌 | 16q22.1 | 细胞膜 |
| 嘌呤代谢水解酶 | FHIT | 消化道肿瘤、肾癌、肺癌等 | 3p14.2 | 细胞质 |
| 组蛋白甲基转移酶 | MENI | 垂体腺瘤 | 11q13.1 | 细胞质 |
| GAP,ras GTP 酶激活因子 | NF1 | 神经纤维瘤病 | 17q11.2 | 细胞质 |
| Hippo/SWH信号通路 | NF2 | 施万细胞瘤、脑膜瘤 | 22q12.2 | 细胞质膜 |
| CDK4、CDK6抑制因子 | CDKN2A(p16) | 多种肿瘤 | 9p21.3 | 细胞核 |
| p53信号通路 | ING1 (p33) | 多种肿瘤 | 13q34 | 细胞核 |
| 磷脂酶 | PTEN | 胶质母细胞瘤等 | 10q23.3 | 细胞质 |
| 酪氨酸磷酸酶 | PTPRG | 肾细胞癌、肺癌 | 3p14.2 | 细胞质 |
| 基质金属蛋白酶组织抑制因子 | TIMP | 多种肿瘤 | Xp11.3 | 细胞质 |
| 细胞凋亡 | DCC | 结直肠癌 | 18q21.2 | 细胞膜、细胞质 |
| 细胞周期 | NMEI | 多种肿瘤 | 17q21.33 | 细胞质 |
| 细胞转移 | KAII | 多种肿瘤 | 11p11.2 | 细胞膜 |
四、microRNA类癌基因和抑癌基因与人类肿瘤
microRNAs (miRNAs)是由约22个核苷酸组成的非编码的单链RNAs，是一类在动植物中发现的基因表达调控因子。它们通过依赖miRNA和靶基因互补性的两种不同的机制反向调控靶基因的表达。当miRNAs和编码蛋白的mRNA 几乎完全配对时，miRNAs诱导RNA介导(RNAi)的干扰途径。简而言之，mRNA转录本在miRNA关联的多蛋白RNA介导的沉默复合体(miRISC)中被核酸酶剪切，导致靶mRNA的降解。这种 miRNA 介导的基因沉默机制在植物中比较普遍，在哺乳动物中也有发现。然而，绝大多数哺乳动物中的miRNAs并不导致靶mRNA的降解，而是通过另外一种机制进行基因表达调控。这些 miRNAs 通过不完全的碱基配对和mRNA 的3'非翻译区(UTRs),在一个类似于或者可能是等同于 RNA 干扰途径中使用的RISC复合物中，在转录后水平上抑制基因翻译。与抑制翻译一致的是,通过这种机制控制翻译的miRNAs仅降低其靶基因的蛋白表达水平，但其mRNA水平几乎没有受到影响。然而，最近的一些发现表明， miRNAs与它们的靶基因只有部分互补的情形也会导致mRNA的降解，但是目前还不清楚翻译抑制是否发生在mRNA 的降解之前。
miRNAs 调节了多种生物学信号通路，生物信息学数据显示,每个miRNA可以调节数百个靶基因,这提示miRNAs可能影响所有的信号途径。最近的证据表明，miRNA突变或异位表达与多种人类癌症相关，miRNAs可以起到抑癌基因或者癌基因的功能，可能在癌症的诊断和治疗中起重要作用。
五、对癌基因、抑癌基因和肿瘤生物学关键科学问题的思考
人类在以前的研究工作中已经确定，在肿瘤中可检出许多肿瘤相关基因的变异，包括癌基因与抑癌基因。在这些基因的变异中，癌基因的变异以点突变、扩增和过量表达为主，抑癌基因以缺失、点突变、低表达和高甲基化为多见。根据基因变异的种类、数量和方式在不同癌变阶段的综合分析表明，细胞癌变和肿瘤的发生发展是一个动态的过程，基因过量表达多发生在细胞癌变的起始阶段，基因点突变可能是细胞癌变启动阶段的一个主要事件，这一阶段的可逆性较大;基因扩增、重排多发生在癌变的促进阶段，癌变细胞可能开始向不同的生物学行为分化，表现出异质性从而脱离机体对其的控制;基因缺失有可能使基因组发生更严重的破坏，不仅导致癌变细胞生物学行为的多样性，而且进一步导致癌变细胞增殖分化失控的不可逆性，促进肿瘤的发展。另一方面，人类逐步认识到，癌症可能是机体中成百上千种细胞代谢发育异常的表现。
目前我们虽然还不能明确阐述哪些基因在什么时空条件下发生变异、基因变异与肿瘤的发生发展有多大关系，但我们已初步了解人类细胞中的基因以怎样的方式从正常变为异常，同时也有相应的研究体系可以分析这些基因变异与肿瘤发生发展的关系,而且我们可以在细胞病理学的基础上从基因水平进一步完善对肿瘤的早期诊断和生物学行为的判断。随着基因组、蛋白组学和代谢组学的研究进展以及生物芯片和新一代测序技术的发展，解决以下几个科学问题有助于进一步阐明癌基因、抑癌基因与肿瘤的关系:①鉴定肿瘤中关键的癌基因、抑癌基因及其参与的信号转导通路;②癌基因、抑癌基因变异与肿瘤的易感性关系;③癌基因、抑癌基因表达的时空性、生物合成与代谢;④癌基因、抑癌基因与不同个体肿瘤生物学特性及临床病理学的分子分型及个体化治疗的关系。
解决上述这些问题，需要我们密切结合临床，将癌基因和抑癌基因的研究扩展到肿瘤特异性基因或信号通路的识别，并通过系统的临床大样本的验证与评价，将研究成果用于肿瘤预防、早期诊断和指导治疗的防控体系。
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