2023年中国科学院昆明动物研究所的赖仞研究员及其团队在《Cell immunity》(IF=32.4)上在线发表了题为“Lipopolysaccharide-binding protein expression is increased by stress and inhibits monoamine synthesis to promote depressive symptoms”的最新研究成果[1]。研究发现脂多糖结合蛋白（LBP）在抑郁症（MDD）形成中发挥重要作用。压力应激导致LBP表达上升，同时LBP抑制了多巴胺合成酶DBH和芳香族氨基酸脱羧酶DDC，促使抑郁症状。这一发现揭示了LBP在抑郁症发生中的双重调控机制。
研究思路解析
文献解析
应激压力引发中枢去甲肾上腺素系统失调，与抑郁症密切相关。传统抗抑郁药对单胺失活反应受限，效果缓慢。炎症假设指出压力诱发炎症，干扰神经传递，致抑郁。当前抗抑郁药反应迟缓，急需更强、更快的药物以满足治疗需求。然而，不同压力刺激导致情绪恶化和抑郁的具体机制尚不清楚，对于它们在单胺可用性上的相似或共享的调节机制仍需深入研究。
研究人员从抑郁症小鼠模型构建入题，发现存在共同地应激依赖分子，调节外周循环和中枢神经系统之间的单胺释放。在5-HT、DA和NE失活酶的表达和活性降低的同时，表达变化较小的酶DDC和DBH活性也下降。由于应激下TH活性和表达增加，研究人员假设DDC和DBH活性的降低可能是5-HT、DA和NE水平降低的主要原因。因此，研究人员通过进一步研究了这两种酶在抑郁症个体中的血清浓度和活性，证实了假设。
图1 社会应激诱和炎症诱导小鼠以及抑郁症患者体内除 TH 之外的单胺类降解和合成酶活性降低
为揭示DDC和DBH是否作为内源抑制剂发挥作用，研究人员通过Co-IP LC-MS/MS检测与DDC和DBH的相互作用蛋白脂多糖结合蛋白（LBP）。也采用了co-IP、SPR 和免疫荧光分析等实验方法，深入研究了体外和体内的 LBP 与 DDC 或 DBH 之间的相互作用。
图2 LBP在抑郁症患者中升高,并作为DDC和DBH的抑制剂抑制5-HTDA和NE的产生
研究人员发现在单胺途径酶中，LBP表现出与DDC和DBH特异性相互作用的高亲和力。免疫荧光分析表明，外源性 LBP 在人类神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞中与 DDC 和 DBH 共定位良好。在小鼠 LC中，LBP与DDC和DBH 也表现出良好的共定位，强化了LBP与DBH和DDC的生理相互作用。总之，这一系列实验证明了LBP与单胺途径关键酶之间的紧密联系，为深入解析其生理和病理作用提供基础。
图3 压力应激诱导LBP表达、LBP通过对DDC和DBH的活性抑制降低单胺合成从而促进抑郁发生[7]
总而言之，虽然不同的压力刺激可能引发情绪恶化和抑郁，但它们对单胺可用性是否产生相似的影响或共享相似的调节机制目前尚不明确。研究人员为揭示应激诱导的单胺功能不足和情绪恶化的分子机制，探讨了社会应激、脂多糖(LPS)和炎症因子诱导的炎症应激以及调节激素对单胺途径酶活性的影响。结果显示，社会应激和炎症应激显著抑制了参与单胺生物合成的两种关键酶(DBH和DDC)的活性。此外，LBP的上调导致了这些酶的抑制，进一步证明其在单胺依赖性情绪调节中的重要作用。这一发现有望深化我们对抑郁症发展机制的理解，为新治疗策略的探索提供了有力的支持。
MDD与蛋白质组研究拓展
蛋白质组学在抑郁症研究中发挥着关键作用，旨在识别潜在的生物标志物并深入了解该疾病的潜在机制。多项研究利用脑脊液（CSF）的蛋白质组学分析，成功鉴定了与抑郁症相关的失调蛋白[2][3]。这些研究揭示了与炎症反应、代谢性疾病和生物体损伤相关的蛋白质可能是抑郁症的潜在诱因[4]。
图4 脑脊液蛋白质组学数据部分展示[2]
此外，还有蛋白质组学分析显示，参与糖皮质激素受体信号传导和压力激素调节的蛋白质可能是速效抗抑郁药的靶标[5]。比较蛋白质组学分析还为焦虑和抑郁的神经生物学基础提供了见解[6]。这些研究不仅发现了与抑郁和焦虑样行为相关的差异表达蛋白，同时为治疗干预提供了潜在的候选蛋白靶标。
综合而言，蛋白质组学的广泛应用不仅有助于揭示抑郁症的分子机制和生物标志物，也为未来创新性的治疗策略提供了深远的启示，为缓解患者痛苦和改善生活质量打开了更多新的可能性。
参考文献：
[1] Mingqian, Fang., Yu, Li., Zhiyi, Liao., Gan, Wang., Qiqi, Cao., Ya, Li., Yong, Duan., Yanbing, Han., Xinyi, Deng., Feilong, Wu., Peter, Muiruri, Kamau., Qiumin, Lu., Ren, Lai. Lipopolysaccharide-binding protein expression is increased by stress and inhibits monoamine synthesis to promote depressive symptoms.. Immunity, (2023).
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[5] Ather, Muneer. The Discovery of Clinically Applicable Biomarkers for Bipolar Disorder: A Review of Candidate and Proteomic Approaches. Chonnam Medical Journal, (2020).
[6] Dan, Liu., Xiao, Cai., Lixiang, Wang., Faping, Yi., Wei, Liao., Rongzhong, Huang., Chui, Fang., Jin, Chen., Jin, Chen., Jian, Zhou. Comparative Proteomics of Rat Olfactory Bulb Reveal Insights into Susceptibility and Resiliency to Chronic-stress-induced Depression or Anxiety.. Neuroscience, (2021).
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