高阶染色质结构在远端调控元件对基因的表达调控中非常重要，改变三维基因组的结构变异可能会导致增强子-启动子的互作改变和人类疾病甚至癌症的发生。比如在超过四分之一的癌症中就发现，驱动因素融合事件大多依赖于劫持调控元件来影响癌基因的表达。

癌症三维基因组特征

染色质的局部区域反复褶皱形成了“分型球团”（Fractal globule），使得两个基因组位点接触的可能性与他们之间的线性距离成反比，Hi-C技术使推测任何两个位点之间的核距离成为可能。同时，Hi-C技术还可以用于检测染色质区室A/B Compartment和拓扑结构TADs。TADs包含广泛的染色质环，如围绕CTCF/cohesin的启动子-增强子互作，可能促进了基因表达的调节。基因组的三维构象与表观修饰之间呈现高度依赖关系。染色质区域A/B Compartment也会和开放染色质数据和甲基化数据部分有重叠。

图1 三维基因组TAD结构

癌症SV与组织特异性

与SNP相比，结构变异SV影响基因组的范围更大，同时癌症中三维基因组对结构变异SV的频率影响可能也更大。SV通常通过产生的拷贝数畸变影响多个基因，从而影响了普通癌症中三分之一的基因组范围。在特定三维基因组构象中，SV融合遗传位点的频率与其线性距离成反比。

SV主要表现为全基因组内的非整倍性及染色体重排，SV重排进一步可以分为插入，缺失，重复，染色体倒位和易位等。最早的3个癌症基因治疗靶点就是受SV影响的致癌基因相关的蛋白产物，SV通过直接改变致癌基因的DNA序列（基因融合或扩增）来激活相关基因。

图2 SV重排类型

不同癌症中特定的三维空间特征也影响了SV事件，如致癌性BRAF-KIAA1549重排几乎只在幼年毛细胞星形细胞瘤中观察到，TMPRSS2-ERG重排在前列腺癌中很常见，但在其他癌症中几乎从未观察到过。影响这些重排的大部分表观遗传状态，也跟三维空间特征相关。

SV对三维基因组的影响

SV与三维基因组的相互作用主要为改变CTCF依赖性和独立DNA loops，从而导致癌症中增强子-启动子互作和基因表达的改变。CTCF锚点缺失则两个相邻的TAD融合，CTCF锚点重复则产生新的TAD，包含CTCF锚点的反转则在TAD之间交换DNA区域（图3）。染色体易位可能CTCF锚点缺失而导致TAD融合，或者维持CTCF锚点而在TAD之间交换DNA区域。

图3 SV与TAD重组事件

SV可以通过改变染色质区室影响转录，也可以通过影响染色质环loops来改变启动子、增强子和其他调控元件的相互作用。

三维基因组对SV形成的影响

3D核距离在SV形成的重要性在早期的开创性观察中就有确定。如骨髓性白血病中9号染色体BCR基因和1号染色体ABL1基因的融合，在造血细胞中已被证明是两个位点的3D邻近性有关，而在其他细胞类型中没有观察到融合。

活性基因组位点可能更容易形成远距离互作连接，如易发生断裂或缺失的fragile sites通常有高转录活性的基因跨越TAD边界。SV在癌症基因组中的发生一定程度上取决于癌前组织特异性的3D构象。