今天，我们要分享的是一个特殊的胰腺癌病例，刊登在7月份《JCO Precision Oncology》上。这位患者的癌症表现出微卫星不稳定性和基因融合，他通过免疫治疗获得了显著的治疗效果。虽然这种情况并不常见，但它提醒我们，每个患者都是独特的，我们不能忽视任何可能的治疗机会。
患者于2020年10月被初步诊断为3期局部晚期癌症，组织病理学确诊为去分化胰腺癌。患者的病情比较复杂，主要表现为高度微卫星不稳定性和散发性错配修复缺陷。
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微卫星不稳定性是指在DNA复制过程中，微卫星（一种短的、在基因组中重复出现的DNA序列）的长度发生变化。这种变化通常是由于DNA复制过程中的错误没有被DNA的修复系统（即错配修复系统）正确修复。当这种情况在许多微卫星位点上都发生时，就称为高度微卫星不稳定性。它可能会改变基因的编码序列，从而改变蛋白质的结构和功能。。
散发性错配修复缺陷是指体内的错配修复系统的功能出现问题，导致DNA复制过程中产生的小错误无法得到修复，从而在DNA中积累起来，导致基因突变的发生。
更进一步的检查发现，患者的癌症还有一个罕见的基因事件 - TRIM24和BRAF基因的互换，也就是所谓的基因融合。这种基因融合可能导致产生新的、功能异常的蛋白质，或者导致正常蛋白质的过度表达，都可能促进癌症的发生和发展。
这些复杂的基因特征使得这个病例的治疗特别具有挑战性。因为这些因素都可能影响治疗的选择和效果。例如，某些针对特定基因突变的治疗可能对基因融合无效，而高度微卫星不稳定性状态可能会影响免疫疗法的效果。
最初，患者接受了一轮顺铂和依托泊苷的治疗，这是常见的化疗方案。然而，由于患者出现多发性肝脓肿的严重并发症，治疗不得不中断。
考虑到患者的癌症表现已经被证明与免疫疗法的反应性有关，再加上患者的PD-L1表达高达80%，治疗团队决定使用免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗进行全身治疗。免疫检查点抑制剂是免疫疗法的一种，它的作用是阻止癌细胞通过PD-1途径“关闭”免疫系统的能力，从而使免疫系统能够更有效地攻击癌细胞。
治疗的结果令人惊叹。到2021年1月，患者的淋巴结转移开始退化。后续到2022年6月的CT扫描显示持续的部分缓解。患者对治疗的反应不仅在扫描中可见，也反映在癌抗原19-9的降低中，这是常用来监测胰腺癌的标记物。
然而，治疗并非一帆风顺。在2022年8月，患者出现了免疫相关性肝炎，这是免疫疗法的副作用。医疗团队停止了帕博利珠单抗的使用，并对患者进行了全身性类固醇治疗，患者快速恢复。
由于 III 级免疫相关不良事件，帕博利珠单抗被永久停用，患者目前正在接受积极监测。2023 年 2 月的正电子发射断层扫描-CT 成像显示原发肿瘤完全消退，并存在一些没有代谢活动的残留淋巴结。
这个病例展示了免疫疗法在治疗复杂癌症病例中的潜力。尽管免疫疗法可能会带来副作用，但在对付高度微卫星不稳定性状态和高PD-L1表达的癌症时，它的治疗效果是显著的。这也提醒我们个体化治疗方案的重要性。我们需要综合考虑患者的基因情况和免疫状态，以制定最有效的治疗策略。
参考文献：
Heinrich K, Fischer L E, De Toni E N, et al. Case of a Patient With Pancreatic Cancer With Sporadic Microsatellite Instability Associated With a BRAF Fusion Achieving Excellent Response to Immunotherapy[J]. JCO Precision Oncology, 2023, 7.
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