免疫治疗和靶向治疗的应用无疑是癌症治疗突破性的进步。但是，当患者既适合进行免疫治疗，又适合进行靶向治疗的时候，应该先选择进行哪种治疗呢？
以黑色素瘤为例，靶向治疗倾向于产生高的肿瘤收缩率并延长中位无进展生存期，而免疫治疗倾向于延长应答耐久性、提高2年及以后的无进展生存期、总生存期率以及无治疗生存率。
美国2021年的营销数据显示，半数转移性BRAF突变黑色素瘤患者接受了靶向治疗，只有四分之一的患者接受了免疫治疗作为初始治疗。
最近，顶级医学期刊JCO发表了Atkins等人的研究论文。该研究于2015年启动，一共纳入了265名未经治疗的转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者。患者随机分为2组：
A组：133人，先用O药+伊匹单抗进行双免疫治疗，肿瘤进展后进入C组，改用达拉非尼+曲美替尼进行双靶向治疗；
B组：132人，先用达拉非尼+曲美替尼进行双靶向治疗，肿瘤进展后进入D组，改用O药+伊匹单抗进行双免疫治疗。
试验结果，A组患者2年总生存率为71.8%，有27人在肿瘤进展后进入C组；B组则为51.5%，有46人在肿瘤进展后进入D组。可以看出，初始使用免疫治疗比初始使用靶向治疗的2年总生存率提高了整整20个百分点。
在第四次DSMC中期分析时，两组总共有74人死亡，其中A/C组32人；B/D组42人。DSMC建议该研究不进行累积研究，还在B组的患者可以选择转入D组，而无需等到疾病进展。
对数据的具体分析显示，在第一阶段的治疗中，免疫治疗和靶向治疗的客观缓解率分别为46.0%和43.0%，差别非常小。但是，靶向治疗的中位无进展生存期是12.7个月，而免疫治疗尚未达到，显著长于靶向治疗。从两年无进展生存率看，免疫治疗为41.9%，靶向治疗为19.2%。更值得注意的是，免疫治疗的持续反应更长，脑转移发生率更低。
再看第二阶段的治疗，免疫耐药后，A组患者转入C组进行靶向治疗，客观缓解率达到47.8%。但是，靶向耐药后，B组患者转入D组进行免疫治疗，客观缓解率只有29.6%。从中位无进展生存期来看，C组是9.9个月，D组只有2.9个月，可以说效果大打折扣。换言之，免疫治疗用得越早，效果越好。
安全性方面，3级治疗相关不良事件的发生率差异不显著：A组：59.5%；B组：53.1%；C组：53.8%；D组：50.0%。但在A组中发现了更多的4级毒性。A组有2例与治疗相关的死亡（心肌炎和结肠炎），B组有1例脑血管事件，C组有一例血栓栓塞事件。
研究人员还分析了免疫治疗第一序列优越性的原因：
1、免疫治疗显示了对脑转移的抗肿瘤活性，从而预防系统应答者的孤立性中枢神经系统复发，这可能是免疫治疗第一序列获益的重要因素。
2、一线免疫治疗诱导了持久的免疫应答。
3、最近的肿瘤生物学研究表明，靶向治疗所使用的BRAF/MEK抑制剂的耐药性导致免疫抑制肿瘤微环境缺乏功能性CD1031树突状细胞，阻止了对免疫系统的有效抗原呈递，所以，免疫疗法实际上可能增强BRAF突变黑色素瘤对靶向治疗的反应性。
总的来说，研究显示，可以将免疫疗法视为BRAF突变型黑色素瘤患者的首选免疫疗法，即使因毒性需要停止治疗，仍有可能持续控制黑色素瘤。
参考文献：
Atkins M B, Lee S J, Chmielowski B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial—ECOG-ACRIN EA6134[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 22.01763.
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