肿瘤生态系统是由癌细胞、免疫细胞、基质细胞和其他细胞类型以及非细胞组分组成，它们相互作用并共同决定疾病进展和对治疗的反应。除了先前早期肺癌单细胞研究中描述的细胞类型外，目前也能够识别肿瘤中的稀有细胞类型，例如滤泡树突状细胞和Th17细胞。来自不同患者的肿瘤在细胞组成、染色体结构、发育轨迹、细胞间信号网络表现出较大的异质性。
2021年5月5日，上海肺科医院周彩存团队在Nature Communications 杂志上发表题目为 Single-cell profiling of tumor heterogeneity and the microenvironment in advanced non-small cell lung cancer 的论文，该研究通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤微环境（TME）景观，根据病理类型、是否存在驱动突变以及肿瘤异质性的程度，鉴定了在肿瘤中差异富集的不同细胞群和细胞信号。
01 构建NSCLC细胞图谱
本研究分析了42名晚期NSCLC患者的活检样本，获得90,406个细胞，检出11种主要的细胞类型，包括癌细胞、非癌细胞的上皮细胞、免疫细胞类型（T细胞、B细胞、骨髓细胞、中性粒细胞、肥大细胞和滤泡树突状细胞）和基质细胞（成纤维细胞和内皮细胞），不同患者的基质细胞和免疫细胞按细胞类型聚集在一起，而癌细胞则表现出较高的异质性。
02 肺鳞癌的肿瘤间和肿瘤内异质性高于肺腺癌
为了探讨患者间和患者内肿瘤异质性，该研究使用scRNA-seq数据来推断癌细胞群中的拷贝数改变（CNA），42名患者的CNA谱分析结果显示：肺腺癌（LUAD）患者7号和8q染色体发现明显插入，在10号染色体发现缺失，相比之下，LUSC患者大多有3q插入和5q的缺失，在大多数情况下，来自LUAD和肺鳞癌（LUSC）患者的癌细胞被分成单独的簇。超过一半的LUAD患者的癌细胞聚集成一组，而大多数LUSC患者的癌细胞形成多个特异性集群，该结果表明LUSC的肿瘤间差异高于LUAD。
03 LUADn、LUADm和LUSC中观察到不同的细胞间互作网络
细胞间相互作用分析结果显示，癌细胞与内皮细胞，成纤维细胞和巨噬细胞之间的显着相互作用。癌细胞表达高水平的配体CXCL1，CXCL2，CXCL3和CXCL8，向中性粒细胞表达的受体CXCR1和CXCR2发出信号，一些LUSCn和LUADn患者表现出DC和T细胞之间的相互作用增加，表明强效应T细胞运输和募集。通过进一步分析发现，LUADm具有高水平的TIGIT途径激活，但TIM3（HAVCR2）途径的激活水平较低。除了少数LUSC患者外，并没有检测到PD1 / PD-L1轴的任何显著激活，这可能是由于PD1/PD-L1在转录组水平上的低表达所致。综上所述，即使在相同的肺癌亚型中，与治疗相关的相互作用也是异质的，这提示当前仍需更精确的生物标志物以提高药物的有效性。
结论和意义
本研究通过scRNA-seq分析展示了晚期NSCLC中癌细胞，免疫细胞和基质细胞的细胞图谱，揭示了高中性粒细胞含量和肿瘤之间高异质性的关系。通过鉴定更多的细胞类型及其标记基因和肿瘤内细胞间相互作用，加强了对晚期NSCLC更深刻的理解。
参考文献：
Wu F, Fan J, He Y, Xiong A, Yu J, Li Y, Zhang Y, Zhao W, Zhou F, Li W, Zhang J, Zhang X, Qiao M, Gao G, Chen S, Chen X, Li X, Hou L, Wu C, Su C, Ren S, Odenthal M, Buettner R, Fang N, Zhou C. Single-cell profiling of tumor heterogeneity and the microenvironment in advanced non-small cell lung cancer. Nat Commun. 2021 May 5;12(1):2540. doi: 10.1038/s41467-021-22801-0. PMID: 33953163; PMCID: PMC8100173.
网友评论