癌症如何形成 | 《细胞叛逆者》

这本书从细胞生物学的角度，带领读者了解癌症的微观真相。顺着人类不断的发现、提出假说、质疑推翻、得出更接近真相的结论的历史进程，环环相扣，写出了悬疑小说的味道。引人入胜又通俗易懂，五星好评。

癌症如何形成 | 《细胞叛逆者》

癌症的产生，概括来说一是促进细胞增殖的油门作用（诱变因子引发基因突变；DNA复制错误；DNA修复机制缺陷)，二是抑制细胞生长的刹车板失灵(肿瘤细胞失活细胞抑制基因如p53等）。

一 对癌症成因的一步步了解

基因简介

DNA碱基有ACGT四种。DNA双螺旋事实上携带着两套遗传信息，相互盘绕的两条链各带一套。.....双螺旋一条链上的A总是与对面那条链上的T对应，C对应着G。....这种储备有很多益处，其中最重要的是螺旋因此能复制。

（一） 致癌物质诱变

1 外部诱变因子致癌

诱变因素进入癌细胞，损害基因，导致癌症。...这一理论之所以引人入胜，因为它将复杂的致癌现象简化成单一的根本机制。

致癌作用最强的化学物之一是自然生成的黄曲霉毒素。它是花生和谷物因贮存不当发霉后产生的。

癌症诱变因素：化学物、食物中的天然成分（而非人为污染，例如煮过的咖啡、芹菜、豆芽都富含强力的天然诱变物质）

2 寻找原癌基因

如果这一假说成立，那么癌细胞必定携带突变基因。

动物癌症会由病毒造成；在西方，只有一小部分癌症是由病毒引起的。

在人类的基因组中，蕴含着一组潜在的癌基因--原癌基因。....动物的原癌基因偶尔会被逆转录酶病毒激活，成为癌基因。....人类原癌基因不是被过路的逆转录酶病毒从它们在细胞染色体中的旧居偷走并加以改造，它们可能是被攻击性很强的致癌物质改造。

所有脊椎动物的细胞似乎都携带着一套共同的原癌基因。这些基因可以被逆转录酶病毒或者非病毒诱变因子变成有效的致癌基因。...这些基因有例如src,myc,myb,ras,fes,fms,fos,jun等。

点突变：膀胱癌细胞基因中一个T替换了正常基因中的G。...一个得了肺癌的老人，在某个细胞内部，由于一个碱基从G变成了T，一个ras原癌基因受到损害。发生碱基替换的ras基因现在变成了一个活性癌基因，开始驱使这个细胞生长。经过几年也许几十年的时光，这个细胞的后裔都将携带突变的ras癌基因，成长为肿瘤块。

每个原癌基因都是遵照自己独特的突变机制变成癌基因的。但还不清楚引发突变的因素或力量。

3 多种突变？

在一些癌基因对中，发现了myc和ras的合作模式。.....到20世纪80年代，已知人类的肿瘤细胞携带着最多达6个突变基因。

导致人类肿瘤的稀有事件序列，由一系列的突变组成，它们渐进改变一个细胞的遗传面貌，将它一步步地推向失控生长。

（二）癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活

1 突变累积的3种方式

突变的累积至少受到三方面的影响：外来的或内部诱变物质对DNA的损害，DNA复制中的错误，DNA修复机制自身的缺陷。

1）外来诱变因子上文已说到

2）DNA复制中的错误

DNA复制过程存在缺陷。细胞在分裂前偶尔会复制错DNA的某个序列。...促进细胞生长的因子之所以间接导致突变，就因为它们迫使细胞复制自己的DNA。DNA复制得越多，意味着越多的无心之失，也就是更多的突变。

A 酒精

这解释了为什么香烟和酒精是死亡拍档。...反复接触高浓度的酒精会杀灭大多数口腔和咽喉内壁细胞。组织内部毗邻这些已故细胞的幸存者得到指令，进行生长和分裂来填补空缺。而香烟含几十种诱变因子。烟酒朋比为奸时，口腔癌和咽喉癌的发病率上升了30倍。

B HBV

另一个例子是肝癌发病和乙型肝炎病毒（HBV）的慢性感染的关联。...HBV在肝脏内长期且大批杀灭肝细胞。

C 雌激素

有研究者将乳腺癌归咎于上皮细胞在雌激素驱动下的阶段性反复增值。女性月经周期雌激素分泌过多。而过去妇女长期生育哺乳抑制了月经周期。这也是为什么乳腺癌的发病率不断升高。...早育、早哺乳能降低乳腺癌发病风险，这种保护作用的具体机理尚待阐明。

3）DNA修复

大多数诱变因子都被保护分子群拦截和中和了。例如维生素C这样的天然抗氧化剂。还有细胞产生的酶。例如解毒酶GSTM1（谷胱甘肽-S-转移酶M1)处于低水平，肺癌发病率增长了3倍。

基因组的稳定好比一场战战兢兢的走钢丝表演，是高度警惕的DNA修复机制和混乱的遗传之间永无休止的持久战。

DNA修复的细胞设施由大群蛋白质组成。有四种关键的蛋白质，每一种都至关重要。

由DNA修复机制问题引发的癌症最著名的例子是遗传性非息肉结肠癌（HNPCC)。患者身上一种关键蛋白质有基因缺陷。患者全身上下的细胞无一不存在DNA修复缺陷，可是癌症高发部位明显集中在结肠、子宫内膜壁、卵巢和膀胱。癌症为什么对这些器官情有独钟，原因不明。

2 肿瘤抑制基因的消失

1）组织抑制细胞增殖有两种方法

一是剥夺细胞的生长因子，或者让细胞暴露在生长抑制的信号之中。另一种是诱使细胞自杀。

A 细胞为何会死亡（正常死亡）

由于DNA聚合酶（复制DNA的酶）的生化机制，DNA的两端（端粒）总是不能被准确复制（每次被截断约100个碱基）。端粒也是由DNA双螺旋构成。人类的染色体中，端粒是由TTAGGC这个碱基序列重复1000次左右构成的。

人体细胞的端粒随细胞的反复生长和分裂渐次缩短。最后，由于端粒不足，细胞开始老化，最后死亡。

草履虫之所以能无限分裂，是因为它们有一种叫端粒酶的酶，它能够添加DNA序列，重建端粒。

人体中有一族细胞逃过了这一劫，获得了永生——精子和卵子。...生殖细胞有端粒酶的表达。在卵子受精后的短时间内，许多甚至是所有的早期胚胎细胞都拥有端粒酶。可是不久后，在构成大多数组织的后代细胞中，端粒酶的产物销声匿迹了，生殖细胞的后代除外。...还有白细胞在特定情况下也会产生端粒酶。

癌细胞复活了端粒酶。所有人体细胞都携带制造端粒酶的遗传信息。但是，早在胚胎发育时期，大多数正常细胞系拥有的这一信息已经被遏制了。采用某种未知的方法，癌细胞发掘出DNA中潜藏的这个信息，再次用它来制造端粒酶。

有些肿瘤中，端粒酶的复苏在正常细胞转变为癌细胞的多步进程中，是较晚出现的——当演化中的癌前细胞群即将用光其分裂代数定额之时。目前正在研究制约端粒酶的基因是如何在正常细胞中罢工而在癌细胞中亮相的。

B 细胞的编程性死亡——凋亡

人体会诱使无用的细胞凋亡。凋亡的过程是细胞爆裂，然后残余迅速被邻居吞没。

胚胎发育时期效率低下，浪费惊人。会产生大批无用的细胞，然后被诱发凋亡。凋亡就像雕塑家的凿子，毫不留情地剔除无用的细胞。

感染了各种病毒的细胞会努力激活凋亡程序。它们的动机很明显：通过迅速自我牺牲，剥夺病毒繁衍的合适寄主，从而终止病毒的生长循坏。...为了抵消这种防卫程序，许多病毒发展出了对策，即迅速封闭宿主细胞的凋亡反应。

当细胞内的癌基因被激活时，这些细胞被规定必须自杀。这些报警装置通过使早期癌细胞迅速自取灭亡，为组织肿瘤的形成设置了路障。

癌细胞通过使细胞抑制基因（如p53)失活而躲过了凋亡程序。

2）基因消失的方法和概率

正常细胞中有肿瘤抑制基因。我们已知的有包括Rb基因等一打以上的基因。两份基因副本同时消失细胞才丧失肿瘤抑制功能。

每代细胞中丧失一份基因副本的频率都是百万分之一。同一细胞或其直系后代丧失另一份基因副本的概率又是百万分之一（通过突变）。失去两份基因后，细胞启动失控生长。

但是第二份基因丧失时，肿瘤细胞通常走了一条捷径。即通过染色体对复制失活基因，丢弃活性基因。这个概率是千分之一。

导致基因同化的染色体信息交换并不局限于肿瘤抑制基因的范围，而是常常涉及染色体上该基因周围的大片区域。一个染色体上，处在肿瘤抑制基因左右两侧的几百个基因也发生了同化现象。当然，相邻基因副本的同化与发育着的肿瘤细胞的生长无关。它们只不过是无辜受株连的旁观者。

不论何种基因，只要丧失多样性，就意味着它在染色体中靠近某个肿瘤抑制基因，而后者正是肿瘤细胞发育过程中同化的真正目标。

很少有人类肿瘤拥有多个突变癌基因；而结肠癌的例子—一个激活的癌基因（如ras基因）加上几个肿瘤抑制基因（Apc,DCC和p53）的失活—要典型的多。癌症起源于癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活。已知膀胱癌、肺癌、乳腺癌、脑瘤都是如此。

3）基因组的卫士，死亡程序的主宰：p53

细胞对遗传损害有两种反应：要么修复，要么进入编程性死亡。

细胞一般靠p53蛋白质帮助感知DNA的损害。与其他肿瘤抑制蛋白一样，p53蛋白阻止细胞增殖，为修复机制赢得搜索和修复受损碱基序列的时间。一旦消除了损害，p53就功成身退，使细胞继续生长。....如果DNA大面积受损，细胞中的p53蛋白达到了很高的浓度，细胞再次停止生长。此时细胞的损害评估机制将衡量受损范围以决定是否启动凋亡程序。

早期癌细胞通过突变失活p53基因来躲过凋亡程序。

肿瘤块中的癌细胞由于供血不足导致缺氧因此停止生长。正常细胞的缺氧状态如果持续时间过长，细胞就在p53作用下会凋亡。很多肿瘤细胞中的p53失活，具备了超常的耐受力，能一直坚持到成功建立充足供血的时刻，然后恢复迅速繁殖。

过去化疗和放疗试图杀死癌细胞。化疗会直接作用于DNA碱基，改变DNA结构；或者影响DNA复制酶。X线也会对DNA双螺旋造成难以弥补的伤害。...而近来抗癌疗法走上了另一条路。化放疗造成的破坏刚刚够激活p53以及细胞编程性死亡。治疗癌症不是大力击杀癌细胞，而是将它推向凋亡性死亡的边界。...癌细胞丧失p53功能后常常具有耐药性，难以哄骗癌细胞自杀。很快医生们能根据患者肿瘤细胞中p53基因的情况来调整治疗方案了。

二 突变后的癌细胞因何疯狂生长

（一）细胞中的信号蛋白质：生长控制设施

基因不能告诉细胞自己委身何处、怎么会到达这个地方的、身体是否要求它生长。基因只能告诉细胞如何回应外部信号，即来自体内远近其他不同细胞的信号。人体内的每个细胞都仰仗它所在的细胞群落告诉它所处的方位、到达的路径及行事方式。在远近不同的邻居们提供的信息中，就有对细胞何时开始生长的指令。

癌细胞和正常的伙伴不同，它无视周围细胞群众的需要。它只关心自己的繁殖利益。不同于正常细胞，它掌握了无须周围细胞群落的推动即可开始生长的本领。

1 生长因子

在所有复杂的多细胞生物体中，信息是由叫做生长因子的小的可溶性蛋白质分子传递的。细胞释放出一个生长因子，然后因子在胞际间隙移动，最终影响到它的目标——另一个细胞。这个靶细胞的回应是启动生长和分裂程序。...但通常生长因子分子只作短距离的位移。细胞释放出的生长因子影响的知识近邻细胞。

一个典型的例子是止血。

形成血块不能少了血小板，它聚集在出血点，形成物质屏障防止血液进一步流失。与此同时，血小板释放出几种生长因子——最主要的是血小板衍生生长因子（PDGF)——刺激邻近的结缔组织细胞生长。这些接地组织是重建受损组织愈合伤口的急先锋。

正常细胞是彻头彻尾的“无主见”，它们的行为完全操纵在周围世界的手中。而癌细胞对外部细胞的依赖性很小。

2 受体

在细胞表面密布着"受体", 起着触角的作用。它们可以感受到生长因子，将信息传递到细胞内部。受体分子有很长的蛋白质链，每一种生长因子都有自己的受体。

3 肿瘤细胞如何生长

肿瘤蛋白通过模拟正常细胞遭遇生长因子后释放的信号，激活信号处理系统。肿瘤细胞愚弄了细胞，使细胞产生遭遇生长因子的错觉。

肿瘤蛋白实施这一计谋有几种不同的方法。

1) 释放生长因子促使细胞生长

有一类肿瘤蛋白诱使癌细胞向紧邻的外部环境释放生长因子。这一举措看似无目的之举，但实际上很可能返身刺激刚刚释放出它们的那个细胞，促使该细胞生长。通过鼓励细胞自我制造生长因子，癌基因和它们的蛋白质产物摆脱了对外源性生长因子的依赖。事实上，这类癌基因通过使细胞持续自我刺激生长，改造了细胞。

2)使受体功能不正常

受体功能不正常会误导细胞，使细胞误以为自己身处生长因子的海洋之中，而实际上没有一个生长因子。

A 编码生长因子受体的原癌基因会发生突变，改变受体分子的形状和结构。变形后的受体分子即使没有碰上任何生长因子，它也会向细胞释放出一股稳定的生长刺激信号流。  B 有些人体癌细胞的受体分子异常地多。例如脑瘤和胃癌的EGF受体有过多表达，它们会诱发癌细胞生长。

3) 肿瘤蛋白质没有自我平复能力

正常的ras蛋白静坐于细胞质中等待生长因子受体的信号。收到受体的一股信号后，ras迅速进入应激状态，向细胞深处传送刺激信号。过后不久，它便平静下来，回复静止状态。...而癌基因早就的蛋白质没有自我平复的能力。

三 细胞周期钟

每个细胞都有功能良好的大脑，面对各种信息作出慎重决定。这位非常666的人物是隐身在细胞核深处的细胞周期钟。

细胞周期钟精心安排了一个细胞的一生——它的生长和分裂周期。

（一）细胞积极生长周期的四个阶段。

S阶段：6-8个小时复制DNA;G2阶段：3-4个小时准备细胞分裂;M阶段：1个小时有丝分裂;G1阶段：分裂后形成的两个子代细胞花10-12个小时准备下一轮DNA复制。

G1阶段的细胞也许会选择退出积极生长周期，进入一段长达数天、周、月或年的休眠静止状态（G0阶段）

而癌细胞的细胞周期钟不是仔细权衡生长和休眠的利弊，而是拍脑袋草率生长。

（二）细胞周期钟的工作原理

1 细胞周期蛋白-CDK伴侣

细胞内部复杂的部件都是由蛋白质组成的。这里涉及两种蛋白质成分。一是细胞周期蛋白，一是细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）。与所有激酶一样，CDK的活动是通过把磷酸基与靶蛋白相结合实现的。靶蛋白的磷酸化改变了靶蛋白的功能，使它陷入高度活跃或者完全静止的状态。...细胞周期蛋白是CDK的导盲犬，能为CDK指出合适的靶蛋白。

在细胞生长周期中，CDK和它的伴侣激活对DNA复制有关键影响的靶蛋白。其他细胞周期蛋白可以促进细胞分裂。如果没有这些活动，细胞进入G0状态。

通过激励或抑制细胞周期蛋白-CDK的联合行动，决定着时钟的运转。正常细胞内所有有关细胞是否生长的重要决策几乎都是在G1阶段作出。在这个阶段，细胞要么继续全力生长，要么退出生长周期，又或者分化成另一种状态。

当DNA受损时，p53水平上升。p53被激活后，产生第二种蛋白p21，p2挤进所有的细胞周期蛋白-CDK组合复合体，以此阻断细胞周期钟机制。

2 DNA肿瘤病毒微调周期钟

DNA和RNA分子都能编码遗传信息。细胞之所以选择DNA分子是因为它非常稳定。但是短命的病毒较少虑及遗传信息的长期储存，因此有些病毒采用DNA，有些采用RNA分子作为遗传数据库。

DNA肿瘤病毒的中心议程，和其他病毒一样：惟愿自身的复制多多益善。...由于人体内大多数可感染的细胞在一定时期内总是处于积极生长周期以外的静止状态，病毒在侵入宿主细胞之后，将诱使宿主走出静止状态，步入积极生长周期。...它制止宿主细胞DNA复制设施的的正常运用，而用它来复制自己的病毒DNA.复制出的新后代离开宿主，完成了病毒的声明周期。通常宿主也会被迫自尽，成了病毒诡计的牺牲品。

四 前路多艰：肿瘤的发育阶段

（一）早期肿瘤细胞

与人体细胞一样，形成早期肿瘤细胞也需要来源充足的养分和氧气。....只要肿瘤细胞群处于较小的规模——直径小于1毫米——它就可以靠扩散来解决给养和排泄这两个后勤问题。...可是一旦细胞簇长到直径1毫米大小，分子扩散就遇到了困难。扩散已不能给细胞提供充足的养分和氧气了，也不能迅速清除废物。不久，细胞簇中充斥着排泄物，细胞们饥肠辘辘，内外交困。这些缺氧细胞常常死于p53引发的凋亡。...肿瘤细胞群落也许会几年甚至几十年处于停滞状态。

（二）血液循环系统形成

癌细胞的应对途径是发展自己的血液循环系统。与肿瘤细胞群不同，正常组织内密布着毛细血管网...能为全身所有的积极代谢组织提供给养、排除废物。...癌细胞簇中的一些成员模仿周围的正常细胞，学会了分泌生长因子、从附近组织中吸引内皮细胞、促使这些内皮细胞增殖的本领。毛细血管深入癌细胞群内部，肿瘤细胞簇可以直接获取富含养分和氧气的血液。

（三）分泌蛋白酶

癌症源自上皮细胞，上皮细胞构成许多内脏的腔道内壁和皮肤的外层。上皮细胞层下有一层蛋白质结构网，即分隔上皮和结缔组织、血液循环的"基膜"。基膜是试图离开肿瘤母体的癌细胞遇到的第一道路障。...肿瘤细胞释放出一些酶，劈开构成基膜网的蛋白质。一旦基膜网瓦解，肿瘤细胞就能通达皮下组织。...与形成血管一样，分泌蛋白酶也是肿瘤细胞在肿瘤发育多步进程的后期学会的招数。正常细胞形成和修复正常组织时，在复杂的建设组织的过程中，需要用到蛋白酶。...与出现密集的毛细血管网一样，肿瘤样本中高浓度的蛋白酶意味着肿瘤细胞经过摸爬滚打，已经掌握了破坏邻近组织的窍门，而且因此可能会蔓延到更远、范围更大的地区。

（四）远处转移

有些肿瘤细胞以血管作为移民路径、另一些选择了淋巴管。...进入远方脏器的底层组织后，这些细胞先锋队还必须设法在受到各方排异的环境中茁壮成长。

结肠癌的迁徙细胞常常落户肝脏。乳腺癌细胞在骨骼。肺癌细胞可能转移脑部。...绝大多数细胞一名经不住漫漫远征的风霜雨雪和恶劣新居环境，只有少数肿瘤细胞通过随机突变获得了生存下去的基因。而此时，肿瘤母体已得到极大发展，足以不断派遣大量的侦查队员执行任务，水滴石穿，使无望的使命最终完成。

注，文中说机制尚未明确都是基于成书时间（大概20世纪90年代末）