01细胞因子与肿瘤治疗
利用细胞因子和趋化因子治疗癌症
在过去的40年里，细胞因子和细胞因子受体作为癌症靶点或癌症治疗方法得到了广泛的研究。以增强干扰素和白介素IL-2、IL-7、IL-12和IL-15的生长抑制和免疫刺激作用，或抑制细胞因子如肿瘤坏死因子、IL-1β和IL-6的炎症和促肿瘤作用，在所有人类癌症中发现的改变和失调的细胞因子表达强调了这一原理。这些发现促使几种细胞因子或细胞因子拮抗剂进行临床试验，揭示了相关的生物活性，但治疗效果有限。然而，大多数试验涉及晚期疾病患者，这可能不是基于细胞因子的治疗的最佳环境。更有效的免疫疗法的出现和对肿瘤微环境的深入了解为在癌症治疗中利用细胞因子网络提供了新的方法，其中包括使用基于细胞因子的疗法来增强活性或减轻其他疗法的免疫相关毒性以及靶向早期癌症，但在递送方法、上下文依赖以及许多细胞因子的多效性、冗余和往往相互冲突的作用方面仍然存在许多挑战。在这里，作者讨论了从单剂细胞因子治疗的初始试验中学到的教训，以及随后更好地利用这种药物治疗实体肿瘤的努力。
细胞因子在肿瘤微环境中的作用
02免疫检查点与肿瘤治疗
免疫检查点阻断的反应、抵抗力和毒性特征
使用免疫检查点阻断 (ICB) 在癌症治疗方面取得了前所未有的进展。然而，反应仅限于一部分患者，并且存在免疫相关不良事件 (irAE) 。迫切需要对影响 ICB 反应和毒性的宿主内在和外在因素的迭代洞察。在过去十年中，研究人员对宿主内在因素（如宿主基因组、表观基因组和免疫）影响的理解有了很大的发展，对这些因素以及肿瘤和免疫共同进化有了更深入的了解。此外，研究人员开始了解宿主内部和外部（即暴露体）的急性和累积暴露对宿主生理和治疗反应的影响。作者全面阐述了过去十年对 ICB 治疗的反应机制和抵抗机制方面取得的进展，总结了新的免疫检查点和ICB策略，并讨论各种内在和外在因素在ICB耐药中的作用。
影响抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的因素
03代谢与肿瘤
癌症新陈代谢
肿瘤的发生和发展需要癌细胞的新陈代谢重新编程。癌细胞通过各种代谢途径自主改变其通量，以满足不断增加的生物能量和生物合成需求，并减轻癌细胞增殖和生存所需的氧化应激。癌症驱动因素的突变加上环境养分的可获得性，控制着通过这些代谢途径的流量。当代谢产物异常积累时，也会促进肿瘤的发生。在过去的几十年里，新技术的发展和应用不仅揭示了肿瘤的异质性和可塑性，而且使我们能够发现支持肿瘤生长的新的代谢途径。肿瘤微环境(TME)可以耗尽某些营养物质，通过诱导营养物质清除机制迫使癌细胞适应，以维持癌细胞的增殖。人们越来越认识到，TME内除癌细胞外的其他细胞类型的代谢，包括内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞，可以调节肿瘤的进展。由于转移是癌症患者死亡的主要原因，人们正在努力了解转移细胞是如何利用新陈代谢的。此外，在利用癌症基因分析进行患者分层和/或饮食干预与针对新陈代谢的治疗相结合方面，出现了一种新的兴趣。在这个视角下，作者强调了目前在体内肿瘤新陈代谢背景下正在研究的这些主要主题，特别是强调了仍然没有答案的问题。
支持肿瘤生物量产生的代谢和信号通路
04微生物组与肿瘤
微生物群与癌症
人类微生物群构成了一个复杂的多王国群落，它跨多个身体部位与宿主共生相互作用。宿主-微生物组的相互作用影响多种生理过程和各种多因素疾病状况。在过去的十年中，微生物群落被认为影响多种癌症类型的发展、进展、转移形成和治疗反应。虽然微生物对癌症生物学影响的因果证据才刚刚开始解开，但加强对这种癌症调节相互作用和对癌症治疗的影响的分子机制被认为具有重大的科学意义和临床意义。在这篇综述中，作者描述了在整个微生物生态位中共同存在的有助于癌症发生和发展的分子致病机制。作者重点介绍了在理解微生物组如何对癌症及其治疗反应产生因果影响，以及微生物或其分泌的生物活性代谢物可能如何被利用并作为精确癌症治疗药物的潜在靶点方面的进展、限制、挑战和前景。
不同癌症类型的微生物生态位
05细胞焦亡与肿瘤
通道炎：生理和疾病中的毒气
最近，Gasdermins被确认为炎性细胞死亡的介体，由胞浆对侵袭性感染和危险信号的感知而触发。当被激活时，Gasdermins会形成细胞膜孔隙，释放促炎细胞因子和警报蛋白，破坏细胞膜的完整性。Gasdermins蛋白在自身免疫和炎症性疾病、传染病、耳聋和癌症中的作用正在显现，揭示了潜在的新的治疗途径。在这里，作者回顾了目前关于Gasdermins家族的知识，重点介绍了它们的作用机制和在正常生理和疾病中的作用。强调了开发药物来调节Gasdermin活性以减少炎症或激活更有效的免疫反应的努力。
Gasdermins在人类疾病中的作用和功能
06程序性死亡与肿瘤
宿主防御中细胞死亡程序之间的串扰
几乎所有的动物细胞都含有进化而来的蛋白质，以触发它们所在细胞的死亡。这些蛋白质的激活通过顺序程序进行，人们花了大量的努力来描述导致细胞程序性死亡(PCD)过程的分子机制。研究结果将细胞凋亡（apoptosis）定义为正常发育和组织稳态所需的非免疫性PCD的一种形式，将细胞焦亡（pyroptosis）和细胞坏死性凋亡（necroptosis）定义为由病原体感染引发的与炎症和免疫激活相关的PCD的形式。虽然这一定义在该领域得到了很好的应用，但最近的许多研究强调了这些程序之间的串扰，挑战了细胞凋亡、细胞焦亡和细胞坏死性凋亡是具有明确免疫输出的线性途径的观点。在这里，作者讨论了细胞死亡作为一个信号网络的新兴想法，考虑到目前观察到的细胞死亡途径之间的联系，以及它们在进化起源中的联系。作者还讨论了病原体对细胞死亡途径的参与和颠覆，以及这些过程的关键免疫学结果。
程序性细胞死亡信号通路概述
07铁死亡与肿瘤
铁死亡分子机制在疾病中的作用
自2012年提出“铁死亡（Ferroptosis）”概念以来，铁死亡的研究领域在过去几年里一直在指数级增长。这种独特的细胞死亡方式是由铁依赖的磷脂过氧化作用驱动的，受多种细胞代谢事件的调控，包括氧化还原稳态、铁处理、线粒体活性、氨基酸、脂肪和糖的代谢，以及与疾病相关的许多信号通路。有趣的是，耐药癌细胞，特别是那些间充质状态和容易转移的癌细胞，非常容易受到铁死亡的影响。此外，许多器官损伤和退行性病变是由铁死亡引起的。因此，通过诱导和抑制铁死亡的药物调节，在治疗耐药癌症、缺血性器官损伤和其他与压倒性脂质过氧化有关的退行性疾病方面具有巨大的潜力。在这篇综述中，作者试图对铁死亡的分子机制和调控网络、铁死亡在肿瘤抑制和免疫监测中的潜在生理功能以及它的病理作用和治疗潜力的当前理解进行了广泛和关键的分析。
铁死亡机制概述
08乳酸与肿瘤
乳酸盐对炎症和肿瘤微环境中免疫反应的调节
肿瘤微环境可抑制肿瘤免疫、促肿瘤发生；慢性炎症组织的微环境则促进炎症、延缓炎症消退。尽管这两种环境的免疫学状态大相径庭，然而其代谢状态却相似：两者均为低氧状态，乳酸和其他代谢副产物的水平升高，营养物质含量低。在这篇综述中，作者描述了乳酸盐在肿瘤和炎症性疾病的微环境中的生物利用度与正常组织相比是如何不同的，从而有助于在疾病中建立特定的免疫状态。清楚地了解肿瘤和炎症性疾病的代谢特征将使旨在重新设定代谢物的生物利用度和纠正失调的免疫状态的治疗干预成为可能，从而在肿瘤中引发有益的细胞毒性、炎症反应，并在慢性炎症中引发免疫抑制反应。
乳酸盐在关节炎滑膜的免疫调节作用
09新衰老微环境与肿瘤
衰老的体内微环境对肿瘤发展的影响
已有数据表明，癌症在60岁以上的人群中发病率较高。而随着世界人口寿命的延长，癌症也正成为一个严峻的公共卫生问题。在这篇综述中，作者讨论了衰老微环境在促进肿瘤进展中的作用；介绍了人体衰老过程中正常细胞和分子所发生的变化（包括细胞外基质的生物物理变化、分泌因子的变化和免疫系统的变化等）以及这些变化对肿瘤的发展和治疗响应的影响。值得注意的是，在临床前研究中，衰老的体内微环境对治疗响应的影响往往都被忽略了，大多数的研究都是以8周大的小鼠为模型进行实验，而不是以与疾病相匹配的 “老年”小鼠作为研究的模型，这一因素也与许多成果的临床转化失败密切相关。总体而言，这篇综述的目的是概述微环境中老化细胞类型与癌细胞之间的相互作用，以及这可能如何影响肿瘤转移和治疗反应。
老年微环境中间质的去调节推动了肿瘤的发生和发展
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