2022-06-11

Cell Reports | 乳酸NAD+轴通过下调p62激活癌症相关成纤维细胞

原创 图灵基因 图灵基因 2022-06-11 07:03 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

Weill Cornell Medicine的研究人员发现，肿瘤可以通过向其局部环境中释放乳酸来获得附近细胞的支持。这项新的发现可能会导致未来的治疗方法，打破乳酸的防御机制。

他们的研究结果发表在《Cell Reports》杂志上的一篇题为“The lactate-NAD+ axis activates cancer-associated fibroblasts by downregulating p62”的论文中。

“p62水平降低与癌症相关成纤维细胞（CAF）表型的诱导有关，CAF通过炎症和代谢重编程在体外和体内促进肿瘤发生。”研究人员写道，“然而，肿瘤细胞如何在基质成纤维细胞中下调p62以驱动CAF激活是该领域尚未解决的核心问题。在这里，我们表明肿瘤分泌的乳酸通过一种涉及NAD+/NADH比率降低的机制来转录下调p62，这会削弱聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）的活性。”

研究人员确定，当肿瘤发展时，他们会招募成纤维细胞作为促生因子。成纤维细胞是“基质”或器官结缔组织的一部分，通常具有重要的修复和维护功能。然而，癌症相关成纤维细胞（CAF）的特性使其能够以使肿瘤更具恶性和更具耐药性的方式帮助肿瘤。

研究人员还观察到，PARP-1抑制剂模拟了CAF募集的关键步骤之一，并可能通过将局部成纤维细胞的作用转换为CAF来阻碍其自身的有效性。

“阻断这种与癌症相关的成纤维细胞状态的未来疗法可能单独使用或作为提高PARP-1抑制剂有效性的一种方式。”该研究的共同资深作者、Homer T. Hirst III病理学肿瘤学教授、Weill Cornell医学院Sandra and Edward Meyer癌症中心成员Maria Diaz-Meco博士说。

Diaz-Meco与共同资深作者、Homer T. Hirst III病理学肿瘤学教授、Weill Cornell医学院Meyer癌症中心成员Jorge Moscat博士的实验室合作进行了这项研究。

科学家们已经知道，发展中的肿瘤往往会以促进生存的方式改变其局部环境。

“癌症相关成纤维细胞通过向肿瘤提供生长因子和必需代谢物、抵御抗肿瘤免疫细胞以及许多其他方式来支持肿瘤生长。”Moscat补充道，“结果是一种更加恶性、更难治疗的肿瘤。”

几年前，Moscat和Diaz Meco实验室发现，在成纤维细胞中产生的一种名为p62的蛋白质通常会抑制CAF状态。

在当前的研究中，研究人员证明肿瘤通过分泌高水平的称为乳酸的有机化合物来实现这一目标。

在对前列腺癌细胞的实验中，研究人员详细描述了肿瘤分泌的乳酸扰乱成纤维细胞的正常代谢，从而导致p62基因活性降低和促瘤CAF状态激活的分子链。

研究人员还观察到，从肿瘤乳酸分泌到成纤维细胞p62抑制的一个关键步骤是抑制一种名为PARP1的DNA修复酶。

研究人员在癌细胞和小鼠模型中证实，PARP1抑制剂olaparib确实减少了成纤维细胞中的p62，并将其推入CAF状态，这反过来又使肿瘤对药物的主要抗癌作用更具抵抗力。

研究人员现在正在他们的实验室中研究几种潜在的CAF阻断疗法。

“这是一个重要的发现，因为PARP抑制剂激活TME中的CAF可能会限制甚至削弱其治疗效果。”研究人员指出，“因此，更好地了解控制基质激活的基本机制，有可能发现可以改善癌症治疗的漏洞。”