From genome-wide associations to candidate causal variants by statistical fine-mapping. Daniel J. Schaid, Nature Genetics, 2018.
PMID: 29844615 DOI: 10.1038/s41576-018-0016-z
Part 1
从复杂性状与遗传标记之间的统计关联到理解可以影响性状的功能性遗传变异是一个复杂的过程。精细作图fine-mapping可以选择遗传变异并对其进行优先级排序进行后续研究，但是大量的分析策略和研究设计使得选择最优方法颇具挑战性。文章回顾了不同fine-mapping方法的优缺点，强调了影响各种方法效能的主要因素。主要讨论的话题包括GWAS结果的解释，连锁不平衡的作用，统计学fine-mapping方法，跨种族研究，基因组注释和数据集成以及其他的一些设计和分析的问题。
首先对几个名词进行了解释——
1. Genome-wide Association Studies：全基因组关联研究
2. Complex traits：复杂性状
3. Tag SNPs：标签SNP
4. Linkage disequilibrium：连锁不平衡
5. Causal variants：因果变异（致病突变？）
6. Fine-mapping：精细作图
7. Penalized regression：惩罚回归
8. Summary statistics：合并统计量
9. Trans-ethnic：跨种族
10. Multiple testing corrections：多重检验校正
11. Statistical power：统计效能
12. Genotype imputation：分型填补
13. Cross validation：交叉验证
14. Prior probability：先验概率
15. Posterior inclusion probability：后验概率
16. Expression quantitive trait loci：表达数量性状座位eQTL
常见复杂人类性状（包括数量性状和疾病）通常是由多种环境和遗传因素引起的。GWAS被广泛用于识别染色体上的基因组区域，这些区域决定复杂性状的遗传。到目前为止，美国国家人类基因组研究所NHGRI-欧洲生物信息学研究所EBI的GWAS Catalog已经收录了47681个与复杂性状有统计关联的SNP，代表了2185个关联P值小于10-5的关联性状。这种成功当归功于包含大量SNP且成本效益较高的分型矩阵。但是微矩阵上的SNP通常不会直接导致这种性状发生。相反，之所以选择微矩阵上的标签SNP是因为它们与相邻的SNP高度相关（即具有大量的连锁不平衡LD），因此可以作为较大基因组区域内未检测到的SNP的替代。标签SNP与性状之间的关联可能是间接的，标签SNP与因果SNP关联，而因果SNP与性状直接关联。因为SNP之间的连锁不平衡是十分复杂的，所以找到其潜在的因果变异十分具有挑战性。这就是fine-mapping发挥作用的时候。我们在此讨论的原则也适用于通过全基因组测序研究中常见遗传变异的分析。
Fine-mapping可以找到复杂性状的遗传变异为基因组区域与性状之间的关联提供证据并假设至存在一种因果变异。在GWAS确定了至少一个SNP与性状有较强的关联（如P<5×10-8）后，fine-mapping通常依据Fig.1中的流程进行。这些步骤在下文中会详细解释，但是一般的策略是使用GWAS获得与性状相关联的SNP列表来识别感兴趣的区域。之后对每个区域进行可视化，寻找其LD结构和已知的定位到该区域的基因。由于一次定位一个因果变异较为简单，因此可将每个区域划分为对性状具有独立效应的子区域，然后进行fine-mapping。我们讨论的策略被列于Fig.2。基于已知的基因组注释对选择的SNP可能的功能进行进一步评估，这样优于基于实验室功能研究的高花费和高耗时。
这篇综述主要聚焦于精细定位感兴趣区域的统计学方法。首要目标是确定哪些变异最可能是功能性的并量化证据的强度。这些信息可以用于后续的研究，例如对特定候选区域进行大规模重复研究或实验室功能研究。虽然原始GWAS可以提供一个区域可能存在因果变异的统计学证据，仍然需要其他的统计学方法来区分可能的功能变异与那些仅与功能突变存在相关性的变异。出现了一系列的方法，从最简单的启发式方法到高维数据的惩罚回归及更加精炼的贝叶斯方法。一些方法可以用于单个研究或meta分析获得的多个研究。当合并多个研究时，一些特殊的方法被用于简化基于合并统计量数据的研究。当不同研究中主体的种族不经不一时，跨种族fine-mapping有时可以提高fine-mapping的分辨率。我们对每个话题都进行了讨论，包括其优势、劣势和挑战。我们还对影响fine-mapping效能和分辨率的主要因素进行了分析，以便为研究设计提供指导。我们综述了fine-mapping基因组注释的使用，以及基因表达数据与GWAS数据的联合分析。最后还讨论了随着我们对复杂性状遗传基础的理解的发展未来还存在的挑战。
Fig.1 从GWAS到fine-mapping选择SNP的经典流程 【Based on genome-wide association study (GWAS) P values summarised in a Manhattan plot, a list of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that achieve genome-wide statistical significance (that is, P value <5*e-8) is used to determine regions of interest for fine-mapping. Each region is typically explored according to the structure of linkage disequilibrium (LD) among SNPs using Haploview plots. Statistical associations are viewed with LocusZoom plots that illustrate the patterns of association of each SNP with the lead SNP, as well as the annotation of genes in the region. The regions can then be partitioned into independent subregions to ease computational burden, based on statistical models that evaluate the simultaneous effects of multiple SNPs on a trait. Statistical fine-mapping is conducted in each region, using one of the methods illustrated in Fig.2. The SNPs selected from fine-mapping are then annotated with genomic features to prioritize follow-up functional studies. eQTL, expression quantitative trait locus. Figure is reproduced with permission from Ref.(Haralambieva, I. H. et al. Genome-wide associations of CD46 and IFI44L genetic variants with neutralizing antibody response to measles vaccine.Hum. Genet. 136, 421–435 (2017)】
Fig.2 Fine-mapping策略的假设示例【All subfigures are based on LocusZoom-style illustrations of marginal single-nucleotide polymorphism (SNP) associations. The -log10(P) values are presented on the left y axis, and variant positions are on the x axis. The gold diamond for each locus represents the peak SNP. The results for other SNPs are colored by descending degree of linkage disequilibrium (LD) with the peak SNP (ordered red, orange, green and blue dots). The purple bars represent additional variant-level statistics produced by fine-mapping (that is β-values for penalized regression and posterior inclusion probabilities (PIPs) for Bayesian methods), and the corresponding scale is on the right y axis. The light grey boxes represent the regions selected by fine-mapping.】
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