TIND—特殊但需要引起重视的糖尿病相关神经病变

作者: 豌豆bb | 来源:发表于2019-06-23 20:49 被阅读0次

近期疑难病例讨论中讲到TIND（糖尿病治疗诱导的神经病变）。虽然少见，但还是需要提高警惕。由于入场稍晚，病例具体内容未能记录。网上找了一则相关病例，展开学习。

病例介绍

女性患者，20 岁，既往 1 型糖尿病病史 6 年，规律使用胰岛素降糖治疗，血糖控制一般。

2 月前，患者进食不洁食物后出现呕吐 2 日，均为胃内容物，停用胰岛素后呕吐不适加重，遂至我院就诊，查「随机血糖 25.56 mmol/L，β-羟丁酸 6.87 mmol/L，乳酸 2.58 mmol/L，CRP 20.5 mg/L，WBC 17.23×10^9/L」，诊断糖尿病酮症酸中毒，予补液、抗感染、降糖等治疗。

1 月前，患者无明显诱因出现四肢麻木，呈手套、袜套样感觉异常，并伴有双膝下方对称性针刺样痛。初起时程度可忍，多为间歇性痛，疼痛逐渐加重，至 10～15 天前疼痛感最强烈，逐渐演变为持续性、对称性烧灼样痛，夜间加重，程度剧烈，影响入睡。

无伴排汗障碍、胃肠功能紊乱、大小便异常。5 天前至我院门诊就诊，查肌电图提示「双下肢未见周围神经损害」，查骨密度未见异常。

专科查体：四肢肌肉无压痛，四肢肌力、肌张力正常，四肢腱反射减弱；病理征阴性；双下肢长袜套样痛觉过敏，双上肢感觉对称存在；双侧指鼻、跟膝胫试验、Romberg 征（-）；颈无抵抗，脑膜刺激征阴性。

分析

1. 糖尿病周围神经病变？

患者为青少年女性，既往 1 型糖尿病病史 6 年，血糖控制一般，此次起病并非慢性进展，从病程及临床特点分析，不符合典型糖尿病周围神经病变。

2. 酮症酸中毒引起的神经损伤？

患者双下肢对称性麻木、疼痛症状并非酮症酸中毒当时出现，而出现在酮症酸中毒治疗后血糖控制平稳时，不符合酮症酸中毒引起的神经损伤。

3. 格林巴利综合征？

双下肢进行性感觉异常，需注意格林巴利综合征，但患者四肢肌力正常，完善腰椎穿刺术及复查肌电图，排除格林巴利综合征。

血糖升高疼痛反而改善

入院后予「3+1」方案胰岛素严格控制血糖，并予镇痛、营养神经、改善循环治疗，患者双下肢疼痛症状丝毫没有减轻。患者疼痛难忍，夜间难以入睡，治疗效果不明显。

住院第 5 日，患者症状仍不改善，甚至有所加重，肌力正常。当日午餐进食偏多，血糖水平偏高，餐前血糖达 10～12 mmol/L，睡前 15.6 mmol/L。家属第二日说患者昨晚疼痛症状比以前有所减轻。

难道血糖升高后疼痛反而改善？

再次翻阅检验检查结果，血常规、肝肾功能、电解质并无异常。

「小」检查说明「大」问题

主任查房，回顾患者病史，嘱复查糖化血红蛋白。患者 2 月前因酮症酸中毒入院时查糖化血红蛋白为 11.7%，本次入院复查结果提示糖化血红蛋白 7.4%。

2 月内糖化血红蛋白降低了 4.3！

主任查房后，诊断「治疗诱导性糖尿病周围神经病」，并嘱暂时适当放宽血糖控制目标。按照主任要求适度放宽血糖控制，并继续予营养神经等治疗 3 日后，患者的双下肢烧灼痛症状有所改善，表现为疼痛范围缩小，仅剩双侧两个足趾，夜间亦可入睡。

治疗诱导的糖尿病周围神经病

长期高血糖的患者在短期内快速降糖后，可诱发小纤维和自主神经急性病变，称为治疗诱导的糖尿病周围神经病（treatment-induced neuropathy of diabetes, TIND），也被称为胰岛素神经炎，是一种罕见的医源性糖尿病并发症。

临床上多表现为伴随 HbA1c 快速下降而出现的远端或弥漫性、对称性烧灼样痛，伴有感觉异常和痛觉过敏，同时可合并自主神经病变，表现为直立性低血压和晕厥。

统计显示，3 月内 HbA1c 降低 2～3，TIND 发生的风险约为 20%，而如果 HbA1c 降低超过 4%，则 TIND 发生的风险超过 80%。同时，HbA1c 降低幅度与 TIND 发生后疼痛范围有显著对应关系。

当然，TIND 的发生与 HbA1c 下降速度密切相关，但与治疗方式（胰岛素、口服药物、饮食控制）关系较小。

TIND 是糖尿病患者血糖快速下降导致的医源性、急性痛性周围神经病，目前无有效治疗手段，通常治疗效果不佳，「允许性高血糖」策略的治疗有效性并未得到临床研究的证实。

因此，临床上对于血糖控制较差的患者开始严格控制血糖治疗时，要考虑到 TIND 可能，避免短期内过快降低 HbA1c。

治疗引起的糖尿病神经病变TIND

对于糖尿病周围神经病变，大家都知道，首要治疗就是控制血糖。那么问题来了，如何控制血糖？血糖下降的幅度和速度有无要求？血糖下降过快会出现什么并发症？

2015年Brain杂志发表了一篇关于治疗引起的糖尿病神经病变（Treatment-induced neuropathy in diabetes，TIND）的文章，回顾性分析了5年间在三级转诊诊所接诊的糖尿病周围神经病变的患者，发现TIDN的比例高达10.9%，且与HbA1c的变化幅度和变化率有关。

TIND被定义为控制血糖治疗后8周内出现的急性神经性疼痛或/和自主神经功能障碍。TIND为远端型感觉运动性多发性神经病，不同于普通的糖尿病性多数性单神经病，但临床表现又不同于典型的远端型感觉运动性多发性神经病，两者鉴别见表1。

表1 治疗引起的糖尿病神经病变（TIND）与远端型感觉运动性多发性神经病的鉴别诊断

TIND—特殊但需要引起重视的糖尿病相关神经病变

其病理机制目前尚不明确，可能与神经外模静脉分流引起的神经内膜缺血、葡萄糖降低引起的细胞凋亡、反复低血糖引起的微血管神经元损伤等相关。TIND的危险因素主要为HbA1c的变化程度，而与治疗方案选择（如胰岛素、口服降糖药、饮食控制等）无关，当3个月内HbA1c下降≥2%时TIND的发生率显著增加。因此，在临床治疗糖尿病性周围神经病时应注意控制HbA1c的下降速度，控制3月内HbA1c下降≤2%。

TIND—特殊但需要引起重视的糖尿病相关神经病变

“Gibbons C H将104名患者根据HbA1c降低2-3.9％、4-7％、> 7％分为（A-C）三组。左侧y轴显示HbA1c随时间变化的分值；右边y轴显示在同一时间段内的神经性疼痛评分。平均值以黑色显示，标准偏差以红色显示。（D-F）显示了相关组别的神经痛分布范围，红色区域代表所有个体共同的疼痛部位，灰色区域为多数个体疼痛部位”。

糖尿病神经病变是一种疼痛性急性神经病变，它会影响自主神经和小躯体感觉神经纤维，从而引起自主神经症状，如直立性低血压或晕厥等，并伴有灼烧感或刺痛，通常发生在四肢，但也可能分布更加广泛。患者也可能患有微血管病变，包括视网膜病变和肾病等。

这种情况会影响长时间处于高血糖状态的1型糖尿病(T1D)或2型糖尿病(T2D)患者。在患者使用用胰岛素、降糖药或(很少)极端饮食控制血糖时，血糖水平通常在4-6周后开始快速正常化。Gibbons和Freeman研究发现，TIND的发展与HbA1c下降的速度密切相关：3个月内血糖水平下降2%-3%与TIND绝对风险增加20%相关联，而血糖水平下降4%以上时，TIND绝对风险可能增加到80%以上。

TIND的疼痛通常比糖尿病的多神经病更严重，也更难以治疗。此外，TIND的自主症状也更为普遍和严重。TIND也发展得更快，而糖尿病性多神经病的症状则更为隐蔽，可能会持续数年。

虽然TIND通常是自限症状，症状在几周到几个月内逐渐改善，但通常情况下是非常痛苦的且难以治疗的。一组病例发现，尽管使用了2-3个镇痛剂，参与者仍将疼痛评为10分(满分为10分)。有些患者可能会出现长期症状，尤其是那些糖尿病控制不佳的患者。

最近一项针对26名T1D患者的研究发现，约27%的血糖控制不稳定的患者在患有TIND之后的7-8年里神经病变继续恶化并发生微血管并发症。

虽然TIND病因尚不清楚，但相关学者已经提出了各种可能的机制，包括对胰岛素的免疫或炎症反应，与视网膜病变相似的血流动力学变化，神经鞘周围结缔组织的缺血，低血糖相关的微血管损伤和细胞死亡以及血糖水平正常化后神经再生导致神经异常放电等。

TIND的概念于1933年由Caravati首次提出。但医生开始注意到更多TIND病例可能是由于下来因素的影响。

首先，糖尿病的流行就意味着患TIND的风险同样增加；

此外，最近基于糖尿病控制和并发症研究(DCCT)和糖尿病干预和并发症临床研究的结果发表的关于加强血糖控制的建议，也会导致医生们将看到更多的TIND病例；

最后，缺乏对TIND的认识可能让一些临床医生忽略了血糖控制的快速变化和急性神经病变之间的联系。

目前一些对医生测评的指标总是反复强调降低HbA1c值，一些之前报道的糖尿病患者急性疼痛神经病变和急性自主神经病变的病例也可能是未被确认的TIND病例。对此，哈佛医学院医学博士Chistopher Gibbons表示，他建议对高血糖进行慢速的调整，进行适当的血糖控制以避免长期的并发症。