这场没有硝烟的战争
死伤无数。
一百多年来的人类抗癌史，
跌宕起伏，困境重重却也精彩纷呈。
一座座里程碑，
记载着无数科学家和医生们毕生的奋斗。
致敬科学! 致敬医学!
以下内容对于癌症的治疗史叙述的比较完整，
内容较长，建议您耐心读完，
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原作者：老和山下的小学僧
来源：老和山下的小学僧
编辑：小编对原文有删减修改
如今，癌症与我们已经近在咫尺！
几乎没有一个人可以拍着胸脯说，我周围没有癌症患者也没听说过癌症。
我们先看看最新的大数据，世界卫生组织2018年的统计。
2018年全世界新增大约1808万名癌症患者，48%在亚洲。
2018年全世界死于癌症的人大约960万，57%在亚洲。
2018年全世界癌症发病率的分布，蓝色越深(发达)代表发病率越高。
每年千百万的人患癌或者死于癌症。
癌症，到底是什么？
人类跟癌症的这场战争，
百年之久甚至更久。
人类从一头蒙圈、束手无策，
到杀敌一千自损八百，再到今天......
这一期，我们来看看这部没有硝烟的战争大片。
癌症到底是个什么东西？
人体大约50万亿个细胞，都从一个受精卵分裂而来。受精卵在刚开始阶段，一分二、二分四、四分八……这德性和癌细胞没什么两样。
斑马鱼受精卵分裂过程，视频时长20小时
但是，对正常细胞来说，这种无限分裂的开关被关了，细胞分化出不同类型，神经细胞、皮肤细胞、肌肉细胞等等，这些细胞有个共同点，寿命一到就得死亡(暂不论生殖细胞)。操纵这一切的，就是基因。
然鹅癌细胞偏偏脱离了正常细胞的分裂限制，只是它没有寿命限制，会无限分裂，最终靠数量把人体压垮。所以，癌症来自基因突变，即DNA出错。说到底，癌细胞就是追求长生不老的正常细胞，并且它成功了。
在最理想状况下，DNA复制转录出错的概率是十亿分之一，活的越久出错概率自然也越大，很好地解释了为什么越发达的地方人均寿命越长，癌症发病率也越高。另外，但凡能引起DNA出错的东西，都是致癌因素，包括很多化学物质，辐射，病毒细菌，甚至情绪和不良生活习惯等已经被证实和有待证实的东西。
不过暂时还不用怕，咱有免疫系统。
癌细胞出现后，会和免疫系统上演一场“适者生存”的戏码。很多时候它们都会被免疫系统清除。各位，给免疫系统的功劳簿上再记一笔吧！
T细胞杀死癌细胞，视频时长40分钟
但免疫系统并非铜墙铁壁，无数前仆后继的癌细胞，只要撞上了漏洞，就能发展成癌症，所以癌症种类非常多。
这还没完，能躲过免疫系统追杀的癌细胞，更快的分裂速度，更高的突变概率，使得癌细胞进化速度暴增，不但把免疫系统打成了筛子，对药物也具备很强的抵抗力。
更恐怖的是，癌细胞还能进化出组织能力，可以派侦察兵寻找好地方并潜伏下来，一旦主基地被毁，就可以发展第二基地。
操纵这一切的，也是基因。
如果把癌细胞在人体内的演化，看成生命在地球上的演化，就不会惊讶于癌细胞表现得像智慧生物。对我们人来说，每次基因突变，就是一场赌局，只要赌的时间足够长，总有输的一天。
俗话说得好，哥来到这个世界上，就没打算活着回去。
癌症能根治吗？
正常人每天都会产生癌细胞。如果把发展成癌症的那类癌细胞杀光了叫根治，那也很麻烦，因为癌细胞一直在变异。如果癌症治愈后10年再得癌症，10年前那次治疗算根治吗？
癌症一般不叫根治，而叫：五年生存率。患者在治疗后，即便用最先进的检测技术证明所有参数都正常了，医生也不敢说根治，至少要等一段时间再说，要等多久呢？
3年不复发，80%的可能是治愈了；5年不复发，90%的可能是治愈了；抱歉，这个世界没有100%的事情。
一般认为，患者在5年内没有复发，就算治愈了
The War Against Cancer
1. 常规战斗：无差别攻击
大多数人对癌症的印象就是：手术切除+放疗/化疗，然后等死。这显然是极大的误解，放化疗对人体细胞算是无差别攻击，虽是无奈之举，也没有那么不堪。
一窝端 -- 手术清除
最理想的状况，只限于早期癌症。这个时期的癌细胞们都集中在一个地方，没有扩散，而且长在能切的部位，切除确实是最好的办法。治愈率非常高，说十拿九稳也不夸张。
老生常谈：治疗癌症，早发现最重要。
局部战役
如果没法手术或者担心手术后有残留，并且癌细胞祸害的区域仍在局部，就可以考虑放疗。(化学药物治疗叫化疗，放射性治疗叫放疗)
传统放疗一般用伽马射线之类的，这玩意儿简直就是机枪扫射，不管好人坏人，鸡犬不留，而且放射线本身也是一种致癌物，会增加正常DNA出错的概率，副作用贼大。
为了减少副作用，最近几年科学家正在尝试用质子束进行放疗，就是所谓的“质子疗法”，也是放疗的一种。
虽然这技术前景尚不明朗，目前也没有表现出更出色的疗效，但，就是贵！(原因你懂的)
全面战争
如果癌细胞已经扩散到身体其他部位或者白血病这类非实体肿瘤，通常就得化疗。
用化学药治疗的逻辑是，先找到癌细胞和正常细胞的区别，再开发相应的化学药物。但癌细胞源自正常细胞，两者差别不大，早些年，科学家只知道癌细胞比正常细胞分裂速度更快。无奈，只能拿这个做文章。
手术、放疗、化疗是癌症治疗三大常规利器，三者往往结合使用，有些局部治疗也用化疗，有些全身治疗也用放疗。虽然是无差别攻击，但只要治疗得当，三大利器对付癌症还是很有效的。
不过癌症治疗是极其复杂的工作，不然IBM花了几百亿的Watson系统也不会铩羽而归。没人知道每个癌症的发展所以没法指望每个医生都能制定完美的治疗方案。
治疗得当是幸运，治疗失当也不稀奇。
心理战
信息时代的坏处是人人都知道放疗化疗的副作用，这种心理暗示在治疗过程中造成的伤害不容小觑。如果再遇到一个庸医，那治疗就和催命没啥区别了！原本免疫系统在和癌细胞的攻防战中还能勉强维持，放化疗一顿狂轰滥炸，杀敌八百自损一千。可人家癌细胞恢复力强啊，等它们缓过劲发动第二波攻势，就剩摧枯拉朽了。
听过很多医生感慨说：癌症死亡有三分之一是被吓死的，还有三分之一是治疗不当，最后三分之一才是真正无力回天。当然，感慨只是感慨，当不得真。
再一句老生常谈：好心态和好医生同样重要！
小结
大部分早期癌症完全可以通过手术治愈；情况稍微严重点，加上放化疗还是能轻松控制，甚至治愈；只有晚期癌症，才不得不听天由命。
2. 精准打击：靶向治疗
幸运的是，到了21世纪，癌症治疗开始不再是简单粗暴的无差别攻击，而是寻找癌细胞和正常细胞之间更多的不同点，这就是“靶向药”的概念。
靶点
打蛇打七寸，慢粒白血病的BCR-ABL，急性早幼粒白血病的PML-RARα，就是癌细胞的七寸，医学上称之为“靶点”。只要找到了靶点，人类就很有希望制服癌症这条毒蛇。但并非每一个靶向药都有格列卫这般神奇，或者说，几乎没有什么靶向药能全面超越格列卫。一般靶向药能把晚期五年生存率提高到30%就算很优秀了，因为其他癌细胞并没有像BCR-ABL这么容易搞定的特征靶点。
我猜你肯定很想知道，人类已经找到了多少靶点？又有多少已经开发出了靶向药？热爱祖国的同学可能还会多问一句：咱们国家做了多少贡献？
截止2018年底，从FDA批准的靶向药来看，已经开发出靶向药的靶点有：肺癌12个，乳腺癌6个，结直肠癌12个，白血病15个，淋巴瘤9个，甲状腺癌15个，黑色素瘤5个，肾癌27个，肝癌9个，胃癌3个，多发性骨髓瘤4个，胰腺癌7个……大伙自个上FDA官网和美国国家癌症研究院去数吧，若周边有人患了这类已经找到靶点的癌症，那也算不幸中的万幸了。
2. 人民战争：免疫疗法
人类的第一次总攻
反思一下人类对抗癌症的思路，都是用药物直接攻击癌细胞，而忽略了人体最强的武器：免疫系统。
免疫系统一旦投入战斗，不会放过任何一个入侵者，这就是人民战争的汪洋大海。看看上图的细菌如何被吃得毛都不剩。
思路是挺好，但现实不太友好。
免疫系统运行的复杂性堪比国家政府，各种细胞分工合作的精细程度让人咋舌，工程学告诉我们，越复杂的设备越容易出问题，免疫系统自然不会例外。
实力尚存的免疫细胞
总结来说，癌细胞只是躲过了免疫系统的检查和追杀，并不是在正面战场堂堂正正击败T细胞。换句话说，只要免疫系统堵住漏洞，那么T细胞杀死癌细胞依然和切菜一样容易。
剑桥大学拍摄:T细胞(红)缠住癌细胞(蓝)搏斗，绿色是T细胞释放的毒素
这就是所谓的“免疫疗法”。
免疫疗法是人类第一次对癌症发起的总攻，意图彻底解决所有癌症，只是战事并没有那般顺利。
第一个补丁
2018年诺贝尔医学奖颁给了美国的詹姆斯艾利森和日本的本庶佑，以表彰他们在癌症免疫疗法上做出的开创性工作。免疫疗法，是当年的十大科技突破之首。
艾莉森找到的CTLA-4蛋白是人类首个被发现的“免疫检查点”，也就是癌细胞和T细胞对的暗号。艾莉森提出了一种全新的对抗癌症思路，他设计了一种药物专门结合CTLA-4蛋白，破坏这个暗号系统，于是，T细胞就开始重新追杀癌细胞。
2011年FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的新药Yervoy，正是基于这个原理。
但事情很棘手，因为T细胞的CTLA-4蛋白被破坏，很多用CTLA-4暗号的正常细胞也被T细胞杀死了。很多患者得了严重的自身免疫缺陷疾病，癌症患者最忌讳的就是降低免疫力，这很容易引起癌细胞的反扑。
所幸，日本科学家本庶佑发现了另一个重要的暗号：PD-1。
PD-1是当前医学界大热的研究点，原因有二：第一，正常细胞不太喜欢用这个暗号；第二，癌细胞特别喜欢用这个暗号。
这还有啥好说的，2014年FDA批准了两个新药，欧狄沃和可瑞达，专门破坏T细胞上的PD-1蛋白，可以用来治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌……
一种药可以治疗这么多癌症，也就电线杆上的广告才敢说。不过PD-1的广告可不是贴在电线杆上的，而是美国前总统卡特。
2015年8月，90岁高龄的美国前总统卡特诊断出黑色素瘤，这是一种恶性程度极高的癌症，晚期的五年生存率只有5%！90岁的高龄无法化疗，而且癌细胞已经扩散到肝脏和大脑，这情况，就是大罗神仙下凡，也只能准备后事了。
但奇迹就这么发生了，可瑞达治疗仅仅4个月后，卡特体内的肿瘤彻底消失了！现在已经过去了4年半，卡特依然活奔乱跳，最近有消息说，94岁的卡特和朋友们去狩猎火鸡而摔断了臀骨……癌症估计是痊愈了。
当然，不是每个人都像卡特这么幸运，晚期恶性黑色素瘤患者经过PD-1抑制剂治疗后，五年生存率只是提高到了30%-40%，而且有少部分患者出现了不同程度的免疫性炎症，因为很多用PD-1暗号的正常细胞也被T细胞杀死了，甚至还有万分之六的概率导致免疫性心肌炎，这是一种死亡率极高的疾病。
科学家又仔细研究了癌细胞对暗号的过程，发现癌细胞是产生了一种叫PD-L1的蛋白去结合T细胞上的PD-1蛋白，也就是说，癌细胞是用PD-L1蛋白对的暗号，这下就好办了。
2016年FDA批准了第一款PD-L1抑制剂，其原理是结合癌细胞的PD-L1蛋白，使癌细胞没法对上T细胞的暗号。话说，小盆友能分得清PD-1和PD-L1的区别吧。
截止2018年底FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂已经有6款了。除此之外，2018年12月中国国家药品监督管理局正式批准了国内首个自主研发的PD-1抑制剂，君实生物的拓益。和凯美纳一样，这也是中国医药界一个不小的突破。
PD-1/PD-L1抑制剂可以治疗几十种癌症，就是疗效仍不稳定，很多时候T细胞面对癌细胞还是有点发懵，可一旦有效基本就是治愈！本僧得强调一遍，一旦有效就是治愈，这是传统化疗药无法比拟的优势！
更重要的是，与癌症的这场战争中，人类终于看到了胜利的曙光，虽然只是曙光。
第二个补丁
科学家除了对“能对暗号的癌细胞”穷追猛打，对“不放信号的癌细胞”也没有手软。
这类癌细胞因为不发出MHC信号而躲过了免疫系统的检查，于是，科学家就把免疫细胞提取出来，直接人为加上一套新的识别系统，使其能找到不放MHC信号的隐藏癌细胞，这就是：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称CAR-T。
美国小女孩Emily是全球第一个试验CAR-T疗法的儿童，这也让CAR-T名声大噪。
2012年6岁的Emily在急性淋巴性白血病两次复发后，已是回天无术，濒临死亡。宾夕法尼亚大学的科学家在征求家人同意后，死马当活马医，采用了当时并未被批准的CAR-T疗法。
他们在癌细胞表面发现了一个特殊的蛋白：CD19蛋白，于是，科学家提取了Emily的免疫细胞后，加上了一套能识别CD19蛋白的系统，体外培养增殖后，再重新注入体内。
然后，武器升级后重回体内的T细胞开始疯狂攻击任何带有CD19蛋白的细胞，激烈的战斗使Emily身体状况更加危急，靠着呼吸机熬过了2周。
随后医生给艾米丽使用了免疫抑制药物，终于让发狂的T细胞冷静了下来。仅仅几个小时，Emily的情况迅速好转，在第二天的7岁生日时醒了过来。再一检查，体内的癌细胞已经完全消失。
直到现在，癌症一直没有复发，Emily每年都会拿着一块“cancer free”的牌子来纪念这个奇迹。
2017年FDA正式批准了首个CAR-T疗法。
CAR-T疗法斩获虽丰，但癌细胞还是顶住了攻势，因为像CD19蛋白这样的靶点并不好找。Emily的癌症是淋巴B细胞癌变引起的，而人体细胞只有淋巴B细胞才有CD19蛋白，所以科学家才会把CD19蛋白作为靶点。可这样会误伤正常的淋巴B细胞，所以Emily必须要注射免疫球蛋白来维持免疫力。
CAR-T疗法对淋巴B细胞引起的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤比较显著，还有一些不太成熟的研究：以ERRB2为靶点治疗肺癌，以前列腺特异性抗原为靶点治疗前列腺癌，以CAIX为靶点治疗肾癌，以Lewis Y为靶点治疗卵巢癌，等等，要走的路还很长。
CAR-T目前无法为人类取得彻底胜利。
再打第二个补丁
顽强的科学家再次发动了新一轮攻势。
癌细胞其实有很多异常蛋白，这些蛋白若是单独出现，早就被免疫系统收拾干净了，正如进入体内的感冒病毒。但是因为有癌细胞的庇护，这些异常蛋白的MHC信号被屏蔽了。
这一轮进攻重点是：解除癌细胞的屏蔽。
科学家把癌细胞提取出来后，找出那些异常蛋白，然后人工合成，再把这些裸露的异常蛋白注入体内。这个工作极其复杂，复杂到本僧都不想多说。
这些异常蛋白大摇大摆进入体内，没了癌细胞庇护，自然不可能躲过免疫系统的侦查，很快蛋白特征就汇报给了总部。接着，T细胞大军出征，攻击任何带有这种蛋白特征的入侵者。于是，一脸懵逼的癌细胞就糟了池鱼之殃。
这过程和疫苗原理有几分类似，被称为“个性化癌症疫苗”，但其实这不算疫苗。
美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学，首次在临床试验中使用癌症疫苗治疗取得成功，两组团队的研究成果同时发表在2017年7月的《自然》上。
一共有19位黑色素瘤患者参与试验，美国科学家为每位患者找到了20多种异常蛋白，德国科学家则找到了10多种异常蛋白，将这些蛋白重新注入人体后，激发了T细胞的强烈应答。
19位患者中，12人肿瘤完全消失且无复发，3人在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失，1人肿瘤明显缩小，还有3人实在是病情过于严重。
这无疑让人类战胜癌症的曙光又多了几分。
攻守之势异也
癌细胞和免疫系统的对抗很像是电子对抗，双方都在破解对方的密码。
靶向药是我们破解了癌细胞的密码，所以癌细胞只要更改密码就会产生耐药性，搞得我们很被动。
免疫疗法则刚好相反，癌细胞破了免疫系统的密码才发展成癌症，当我们更改了免疫系统的密码，T细胞又重新杀得癌细胞丢盔弃甲。
不过，就是太贵了…听说，五百万级别…
最新战况
人类对癌症的第一波总攻可谓气势汹汹，攻城掠地，战功硕硕，但殊死搏斗的癌细胞也爆发出了惊人战力。
2019年3月《自然》杂志为我们呈现了最新战况。在美国小女孩Emily身上创造奇迹的CAR-T细胞免疫疗法遭遇了有史以来最激烈的反扑，复发案例屡见不鲜。
你绝对想不到，狡猾的癌细胞将CD19蛋白这个靶点转移到了T细胞身上，使得T细胞自相残杀，直至消耗殆尽，残存的癌细胞趁机再度壮大。
现在，科学家又在谋划新一轮的反攻方案。加州大学已经从免疫系统里又找到了一位战力爆表的盟友：自然杀伤细胞。这哥们儿已经展现出比T细胞还要强大的潜力，很可能是下一波进攻的主力之一。
战略相持
无论悲观者把癌症描绘得多恐怖，也无论乐观者把免疫疗法说得多神奇，小编个人以为，人类与癌症的这场战争至少是进入战略相持阶段了，人类虽然收复了很多阵地，但依然有不少啃不动的硬骨头。
本文特意加了很多时间点，仔细看看这些时间点，我们可以明显感受到人类对抗癌症时那种蓬勃向上的气象！
为什么我总是呼吁大家热爱科学，今天总算找到了最硬的理由：
将来有一天，
当我们遭遇癌症的时候，
你就会从心底里期盼，
期盼科技能发展得再快一点！
也许多活一天，
就能听到人类反攻的号角：
死神，再见！
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