基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约
生物学上的女科学家一直以来都不那么地广为人知。早期时候，甚至会因为性别而遭到不公正的待遇。1953年4月25日，在世界级期刊《Nature》上发表的一篇不足千字的论文，让人们知道了DNA的双螺旋结构，并记住了沃森和克里克这两位男性科学家。但是，人们却在相当长的一段时间后才知道，原来相比这两人，还有一位女科学家名叫罗莎琳·爱尔西·富兰克林，她才是真正意义上的DNA双螺旋结构的发现者。只是因为她的成果被沃森和克里克看到，才被两人抢先一步出手，一战成名。然而，即便自己的科研成果在不知情的状况下被别人使用，甚至那篇划时代的论文里提也未提一句，但富兰克林却从未计较，还为沃森和克里克高兴，这样的女性科学家才是人类文明进步路上的导航灯，直到半个多世纪过去，富兰克林的贡献才被认可，荣誉来的有些晚。
另外一位女科学家玛丽克莱尔金，虽然也有过不幸的经历，但和富兰克林相比，就显得幸运多了，而且早已获得世界范围内的认可，极具传奇色彩的女性科学家，著名的乳腺癌易感基因BRCA1的发现者。
玛丽-克莱尔·金的科学生涯
图片源自：Breast Cancer Research Foundation
金在1966年进入加州大学伯克利分校研究生院，在导师Allan Wilson说服下从数学转到遗传学，还有一个别的原因，金童年最好的朋友死于癌症，这也引起了她对遗传学的兴趣，最终成为了她终身的职业。70年代初期，金到智利的Santiago任教，但是 1973 年中情局发动军事政变，她的很多学生因此丧生，教学工作也只能停止，金只好重新回到美国。突然的变故，换成任何人都会产生影响，金也不例外，甚至产生了放弃科研的想法。幸而不久后她又接到了一项长期、复杂，但却可以完全投入进去的科研工作方向，研究乳腺癌，令她忘记了先前的影响，也成为了今后非凡成就的开端。
1981年4月1日的晚上，在金正准备实施自己新一轮的工作计划之前，金的丈夫说他爱上了一位女研究生，第二天就会离开这个家。在面临被丈夫抛弃，女儿尚且年幼，母亲不理解（责怪她从来没有把家庭放在第一位）等多重生活压力的困境之下，她得到了导师和生活里陌生人的帮助，得以用更好的状态去应对现状，奔赴纽约向NIH（美国国立卫生研究院，是美国最高水平的医学与行为学研究机构）申请资助经费。最终顺利通过面试，拿到资金，就此开启了长达33年的研究遗传性乳腺癌的工作。
期间1984年，金还参与到了一项人道主义的工作。当时阿根廷政府在1976-1983年，执行独裁政策，导致很多政治异议人士的孩子被从父母身边带走，孩子们的祖母们非常愤怒，1977 年起，这些祖母们聚集起来形成组织进行抗议，要求寻回失踪的孩子。等到民主政府上台之后虽然想帮助这些祖母们，但是苦于没法证明亲属关系，因此这些祖母们最终找到了金。
金是遗传学方面的专家，利用线粒体DNA和人白细胞抗原（HLA）基因作为牙齿样遗传标记，结合刚刚出现的PCR技术，整理出一套亲子鉴定的方法，最终成功的让59个孩子回到了原本的家中。之后还和许多人权组织 ，查明包括阿根廷、智利、哥斯达黎加、萨尔瓦多、危地马拉等地的失踪人员。金无疑是位善良伟大的科学家，并且因人道主义工作多次获奖。
现在很多人都知道乳腺癌与遗传基因有关，但是在几十年前，可不是人人具备这种眼光 ，金就是其中一个。她认为乳腺癌中遗传因素会起到一定的作用，假如这种猜测是正确的，那么乳腺癌将出现一定的家族遗传特征。当时学界则普遍认为是病毒导致了乳腺癌，所以很多人对金的研究嗤之以鼻，漠视她的意见，这中间或许还是有性别歧视的原因存在。幸而，时间证明金是对的。金在1990年时，成功的定位到了与家族性乳腺癌密切相关的BRCA1基因（乳腺癌1号基因），这前前后后共花了17年的时间。
只不过，金的团队虽然定位到了BRCA1基因，但却被Myriad公司抢先一步克隆出了BRCA1基因，率先申请了BRCA1基因的专利保护。在极端的专利保护的限制下，人们想要进行BRCA1基因全长的检测，就必须要去Myriad公司，并且要支付昂贵的检测费用（注：专利保护不限制科学家的研究活动）。直到2009 年，美国公民自由联盟（非政府民权组织）起诉Myriad公司。2013年，美最高法院通过决议，认为天然存在的基因不能授予专利权，终止了BRCA1基因的专利保护，这本来就应该是共识。
BRCA基因和基因突变
BRCA基因的全称：breast cancer susceptibility gene，本质上是一种抑癌基因。目前最为熟知的是BRCA1基因和BRCA2基因（乳腺癌2号基因，1994年发现），分别位于17号染色体和13号染色体上，大多数时候，两个基因可以统称为BRCA基因，但实际上BRCA 1/2是两种不同的“抑癌基因”，在体内专门修复DNA损伤等。和TP53基因一样，如果发生突变，那么它同样会影响癌症的发生，早期科学家因为是从乳腺癌的研究中发现的BRCA基因，以为只和家族性乳腺癌有关。实际上，任何一种抑癌基因都不会只和单一的某一类癌症有关。
BRCA1和 BRCA2是与家族性乳腺癌发病密切相关的两个基因。研究认为，这两个基因的某些突变可以导致家族性、早发性 、双侧性乳腺癌的发生。2013年5月13日，好莱坞女星安吉丽娜·朱莉在媒体上公开，因为检测到有BRCA基因突变，患乳腺癌和卵巢癌的几率要比正常人高很多，分别是87%和50%，为了及早应对癌症在未来的发生，她选择接受预防性乳房切除术，来达到降低乳腺癌的风险，今后还会考虑卵巢切除术。
虽然安吉丽娜朱莉的选择很有勇气，但是她的做法也同样吓到了很多人。导致很多人会问，如果检测到BRCA基因突变，是不是就要进行接受预防性乳房切除术？这个答案涉及很多因素，可以简单从3个方面入手，以正确的心态对待BRCA基因突变。
首先，散发性癌症与家族性癌症有区别，绝大多数癌症为散发性癌症。两者在基因突变上的特点有所不同，用一句并不十分准确的话进行总结：家族性癌症说明可能具有基因突变上的相似性，往往能找出比较明确的问题基因，比如BRCA基因，有家族病史的女性，遗传咨询师通常建议对BRCA基因的全长进行检测；但散发性的癌症则可能是任意一种类型的基因突变造成的，而且往往是多种基因都直接有关，加上散发性癌症的复杂性，异质性，很难找出某种基因带来的具体风险变化。
其次，BRCA基因在不同人种中具有显著性的差异，不止是欧美人群之间具有显著的多态性差异（有研究发现：德系犹太人具有很高的高危BRCA基因突变型，但该突变型在其中种族身上则很少），在中国不同的民族之间也会产生不同的结果，有研究就发现维吾尔组BRCA1表达阳性率明显高于汉族女性组，提示维、汉女性散发性乳腺癌组织BRCA1的阳性表达可能存在种族差异。所以，不能简单的套用国外的科研结果，而国内的科研成果也需要得到可靠的验证。
再者，乳腺癌的发病风险，除了基因突变外，还与很多因素有关，例如肥胖、生育、哺乳、精神压力、激素替代等，所以才有外显率（是指一定环境条件下，群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分率）的问题。BRCA基因的外显率显然没有高到百分之百，就是因为还存在其他导致乳腺癌发生的危险因素，谁也不能说乳腺癌就是某一基因突变所引起的。
最后还需要提醒：双侧乳腺切除术并不是切除双乳，只是做了预防性的双侧乳腺切除手术。这个手术就像是在乳晕附近切开一个口子，把相应的组织给取出来。只从名字上来看，很多人会误以为安吉丽娜切除了双乳。癌症一般认为有“三级预防”策略，安吉丽娜所采取的这种手术方式，可以归为一级预防。一级预防针对的是高危人群，往往通过手术或药物进行预防。
现有的统计数据表明，大约12%的女性一生中都可能会得乳腺癌，癌症说到底是一种坏运气的累积，而BRCA基因突变，只是进一步增加了这种坏运气出现的可能，既然说的是可能性，也就是数学上的概率问题，最终未必发生。对已经接受过基因检测的年轻女性来说，大可不必过于担心BRCA基因突变的存在，结果可不可靠都还要另说，但是经常进行乳腺自检，定期进行乳腺专科规范检查，还是很有必要的预防手段。至于是否选择双侧乳房切除术，更需要受检者本人在充分接受遗传咨询的前提下，再做决策，加上现在很多乳腺癌的治疗手段都还算行之有效，基因编辑技术、免疫治疗也都在如火如荼的研发之中，也许若干年后，乳腺癌已经被彻底解决。
假如真到了乳腺癌被攻克的那天，人们最应该感谢的，还是玛丽-克莱尔·金。生活从来不会很容易，这才更能让每个后来者看到，玛丽克莱尔金在学术上做出的贡献，她值得我们的尊敬与鼓掌。
参考文章
[1] I Discovered the BRCA1 Gene JUNE 15 2013 7:22 AM
[2] National Cancer institute：BRCA Mutations: Cancer Risk and Genetic Testing
[3] 李章, 胡泓, 许楠, 严文辉, 周冬仙,…华南汉族乳腺癌患者BRCA基因突变携带情况调查 [J].中华普通外科杂志,2014 , 29 (5) :373-377
[4] 胡震, 吴炅, 陆劲松, 罗建民, 韩企夏, …中国家族性和早发性乳腺癌BRCA1基因突变的研究 [J].中华肿瘤杂志, 2004 , 26 (11) :657-659
[5] 傅亚婷, 艾秀清, 成芳 维吾尔族、汉族乳腺癌患者BRCA1基因的表达及差异
[6] 李军改, 刘伟. 家族性乳腺癌患者亲属BRCA基因突变研究
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