Nat Comm | 细胞外囊泡使癌细胞对溶瘤病毒和小分子疗法敏感
图灵基因 图灵基因 2022-05-15 19:19
收录于合集#前沿分子生物学机制
渥太华大学、渥太华医院的科学家和合作者说，他们已经开发出一种病毒，可以在不伤害正常细胞的情况下感染并杀死癌细胞，同时还能发出信号，
为攻击附近未受感染的癌细胞做好准备。
他们发表在《Nature Communications》上的新研究（“Virally programmed extracellular vesicles sensitize cancer cells to oncolytic virus and small molecule therapy”），表明这种方法可以缩小肿瘤，并显著延长小鼠几种癌症模型的存活时间。
该策略依赖于细胞外囊泡，即从细胞中脱落并与其他细胞融合的微小颗粒。研究小组创造了一种病毒，它会导致受感染的细胞产生充满特定RNA的细胞外囊泡，从而削弱附近癌细胞的抗病毒防御能力。他们发现，这种新型病毒可以与其他形式的免疫疗法以及小分子药物协同工作，以进一步增强抗癌能力。
“癌症疗法的最新进展清楚地表明，需要创新的多重疗法来从多个方面攻击肿瘤。溶瘤病毒或‘杀癌’病毒（OV）代表了治疗癌症的新兴多机制免疫治疗药物。”研究人员写道。
“在这项研究中，我们基于病毒编码的人工microRNA（amiRNA）进行了体外筛选，发现一种独特的amiRNA，在此称为amiR-4，为VSVΔ51 OV平台提供了复制优势。amiR-4的靶向验证揭示了ARID1A，一种参与染色质重塑的蛋白质，在抵抗OV复制中起着重要作用。
“病毒定向靶向ARID1A，再加上甲基转移酶EZH2的小分子抑制，可导致对感染和未感染的肿瘤细胞的合成致死性杀伤。对未感染细胞的旁观者杀伤是通过携带amiR-4货物的细胞外囊泡的细胞间转移介导的。
“总而言之，我们的研究结果表明，OVs可以作为amiRNA疗法的复制载体，具有与小分子和免疫检查点抑制剂疗法相结合的潜力。”
“癌细胞不断进化出新的方法来逃避我们的治疗，因此我们设计了这种疗法，以同时在多个方面针对癌症。”资深作者、渥太华医院医学院助理教授、资深科学家Carolina Ilkow博士说，“我们相信这些观察结果对于溶瘤病毒、miRNA疗法和基于外泌体的治疗领域具有变革性意义。”
研究人员指出，虽然许多研究小组正在研究基于RNA和细胞外囊泡的治疗方法，但这些疗法比病毒疗法更难制造和储存。这项新的病毒技术可能会产生广泛的影响，因为它提供了一种简单而有针对性的方法，可以在患者体内而不是在实验室“制造”并输送RNA疗法和细胞外囊泡。
这项研究使用了一种马拉巴病毒，这种病毒已经在人类临床试验中作为癌症治疗手段进行了测试，但该策略也可以应用于其他病毒。研究人员使用了几种不同的胰腺癌模型（小鼠和人类），以及卵巢癌、乳腺癌、肾癌和皮肤癌模型。
除了渥太华医院和渥太华大学的研究人员之外，该团队还包括来自利兹大学、沙特阿拉伯塔布克大学、牛津大学、加州大学洛杉矶分校、美国心脏病研究所和西奈山大学的研究人员。
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