原创 montreal 生信人 2020-04-06
3月26日，《自然》杂志刊发了汕头大学及港大的管轶和广西医科大学胡艳玲的联合团队关于马来亚穿山甲上分离出新冠病毒相关病毒（SARS-CoV-2-related）论文【1】。实际上，从疫情爆发以来，人们对于新冠病毒宿主的争论就一直没有停止。我们今天借这篇文章，聊一聊新冠“宿主们”及它们之间的进化关系。提醒大家，是宿主，而不是病毒哦。
五个宿主
在小编印象里，以论文（包括预印本）形式最早讨论到新冠宿主的文章来自Wei et al 2020，作者们通过生物信息学分析推测蛇为潜在宿主【2】。然而，该文在发表后遭到了广泛的质疑。其中一个原因是因为蛇属于爬行动物（reptiles），而人是哺乳动物（mammals），两者之间相距甚远，从时间尺度看大概要3亿年的跨度【3】，一般来说，病毒在亲缘关系亲近的宿主之间更容易传播，结合其他证据，不少学者认为蛇作为宿主的结论不靠谱【4，5】。
后面的研究报道的宿主集中在哺乳动物身上。1月23日，武汉病毒所的石正丽团队报道了中华菊头蝠（Rhinolophus sinicus）身上找到的病毒与新冠的全基因组全同率达到96%【6】。次日，1月24日，北大朱怀球等人于biorvix上发布了深度学习对新冠病毒宿主的预测，提示蝙蝠（bat）与水貂（mink）为潜在宿主【7】。
2月7日，华南农大等单位在新闻发布会上称宏基组研究指向穿山甲（pangolin）为中间宿主，序列相似度九成九【8】。不过，在两周后公布的preprint中，该数字变成90.3%，作者表示：”分析实际上只针对一个特定的位点，即受体结合域（RBD）。这篇论文的共同作者之一、华南农业大学寄生虫学家肖立华解释道，新闻发布会的报道源于“这项研究的生物信息团队和实验团队之间一次令人尴尬的沟通失误”【9】。尽管如此，穿山甲作为潜在宿主受到了管轶和胡艳玲联合团队的支持，也就是本文开头提及的报道，其成果于2月18日投放在biorxiv上。
除以上几种动物之外，竹鼠（Rhizomyidae）也一度是热议的备选之一，虽然似乎没有论文报道。到此，几个可能的新冠病毒的哺乳动物宿主介绍完毕，它们分别是蝙蝠、水貂、穿山甲和竹鼠。下面让我们来看一看它们在进化树上的位置，并一窥哺乳动物各类群之间的进化关系。
图1
哺乳动物的进化与分类士
先来回忆一些本科的知识。生物分类的阶级：门（phylum）纲（class）目（order）科（family）属（genus）种（species）。如果有些同学实在记不住，小编推荐不妨倒过来背，中暑、磕目、gang men，三个人体有关的词语，会简单很多。为了描述更为宏大的分类单元，人们又会在门的上面加上界（kingdom）甚至再加上域（domain），比如在研究早期演化的文章里，你也许会经常见到真核生物界、古菌界这类的讲法。有时候，以上的分类单元都不够了，人们又要加上亚单元，形成更小一级的亚种（subspecies）、亚纲（subclass），或者是更大一级的总目（superorder）、总纲（superclass）等等（有点像英文里的前缀后缀？），细究起来好像还有上目、大目、高目等更细的划分，不过貌似只出现在哺乳动物中。
哺乳动物在系统分类学（systematics）上称为哺乳纲（Mammalia），属于脊椎动物亚门（Vertebrata），得名于乳汁为幼体哺乳的特征。下面上进化树。
图2：图片源自【10】，加入中文注释
由上图可见，这几个候选当中，以竹鼠为代表的啮齿类动物（rodents）与人的进化关系最为接近。啮齿目一类数目庞大且分布广泛的哺乳动物，更重要的是，啮齿目动物携带有非常多的病毒。就此而言，鼠类确实不失为一个潜在的危险目标。因为从进化树上可以清晰地看出，它们与人类的关系太近了、这也是为什么把小鼠（Mus musculus）作为模式生物的一个重要原因——用它来作为研究人类的模板，有代表性！其方便的实验操作和较短的生长周期固然重要，但对于“模式”二字而言，不过是锦上添花罢了。其实，还有一种重要的模式动物叫做大鼠（Rattus norvegicus f. domestica），是褐家鼠Rattus norvegicus的驯化型，也属于啮齿目。据称九成实验动物来自实验大鼠和实验小鼠，它们作为实验动物的主力为人类做出了巨大牺牲【11】。啮齿目动物和灵长类（primates）等组成了一个大的类群被称为灵长总目（Supraprimates，上图浅蓝色）。啮齿目的特征是，“上颌和下颌各两颗会持续生长的门牙，啮齿目动物必须通过啃咬来不断磨短这两对门牙”【12】。和啮齿类动物关系比较密切的是兔形目（Lagomorpha）。不过，按照上图所示，它们与人的亲缘关系都不如鼯猴flying lemur或樹鼩（音qú）tree shrew与人更近，这也是树鼩正成为一个新兴的实验动物的重要原因吧。
穿山甲、水貂和蝙蝠所在的分支与人有一定距离，它们被划分到一类被称为劳亚兽总目Laurasiatheria（上图深蓝色） 的类群中，因其起源地Laurasia超大陆而得名。劳亚兽总目的划分是根据系统发育学（phylogenetics）的依据，实际上，并无解剖学证据表明它们享有哪些独特的特征。水貂所在的食肉目（Carnivora）包含了豺狼虎豹等中文成语里的高频动物（被香港方面和石正丽等人分别测得新冠的猫也属于食肉目）。此外，食肉目中还包括可以在海里生活的海豹和海象。更为纯粹的海洋哺乳动物——鲸豚类，则来自于偶蹄目（Artiodactyla）或者说鲸偶蹄目（Cetartiodactyla），它们在哺乳动物里的至亲当属河马，其次是羊、马、牛等（这一点上图显示不出来，可以参考【13】），phylogeny也提供了支持鲸鱼祖先是陆生动物这一说法的有力证据。与偶蹄目相对的是奇蹄目（Perissodactyla），如犀牛。顾名思义，奇蹄目动物脚趾多为奇数，而偶蹄目多为偶数，对于鲸鱼其实也没问题，因为0是偶数。唯一的飞行类哺乳动物蝙蝠属于翼手目（Chiroptera），是哺乳动物中仅次于啮齿目的大类群，现生种含19科185属962种【14】，下辖大蝙蝠亚目和小蝙蝠亚目，而中华菊头蝠所属的菊头蝠科（Rhinolophidae）属于后者。该类群进化上的高度多样性预示着很多未解之谜。
哺乳动物的剩下几个总目，由于未发现有新冠宿主的嫌疑，在这里一笔带过。非洲兽总目（Afrotheria，上图橙色），包括大象、海牛、土豚（aardvarks）等动物。顾名思义，这些动物被认为是非洲起源的。上图黄色所示为异关节总目Xenarthra，脊柱后面的胸、腰椎有附加关节，代表动物为树懒和犰狳。
以上四个总目，灵长总目、劳亚兽总目、非洲兽总目和异关节总目合称胎盘动物（Placentalia），相对应的是有袋类（Marsupialia）和卵生哺乳动物单孔类（Monotremata），代表动物分别为袋鼠和鸭嘴兽（图3）。
图3 单孔目、有袋目和我们的进化关系，摘自【15】
有趣的话题
要提醒大家，尽管大致相同，由形态学证据和分子进化证据支持的哺乳动物进化树有一些矛盾之处，如下图所示（图4：a为形态学树，b为分子树）。此外，即使同为分子水平的的哺乳动物进化树，也有所不同（试比较下图b和图2。还有，有很多已经灭绝的哺乳动物，它们有的甚至会组成现存物种找不到的分类单元，比如冈瓦纳兽（Gondwanatheria）、混元兽（Hunyuanotherium）、寒地掘地兽（Kryoryctes）等上古神兽，名字听上去是不是都很犀利呢？
图4源自【16】a为形态学树 b为分子进化树
哺乳动物中也有不少趋同演化的例子，著名的包括负鼠和老鼠，剑齿虎和老虎，两组例子中的前者其实都来自于有袋目（图5）
图5负鼠VS老鼠，剑齿虎VS华南虎。傻傻分不清，真假难辨
此外，有学者结合化石证据和分子钟演算，发现包括食肉目、蝙蝠、灵长目、啮齿目在内的哺乳动物最重要的几个类群都起源于白垩纪（Cretaceous）和三叠纪（Tertiary）之交，也就是大约6500万年的时候【13】。时势造英雄，也许是那个时候恐龙的大灭绝为大量动植物腾出了不少生态位，致使哺乳动物在改朝换代的风云变幻中成功崛起吧【13】，当然该假说尚待验证，且可能随不断出土的化石而变化。
围绕哺乳动物有趣的话题太多了，篇幅所限，不再赘述。我们最后回到人。进化树上同人类关系最近的动物是黑猩猩，接下来是猩猩和大猩猩，然后是猴子，它们和人类一起组成了灵长目。自诩为“万物之灵长”的人把“灵长目”，这个唯一有阶级意味的名字留给了自己。殊不知，在进化上最“低等”的病毒面前，人类的傲慢早已荡然无存。
引文
1. Lam, T.T., Shum, M.H., Zhu, H. et al. IdentifyingSARS-CoV-2 related coronaviruses in Malayan pangolins. Nature (2020).https://doi.org/10.1038/s41586-020-2169-0
2. Ji, W., Wang, W., Zhao, X., Zai, J. & Li, X. J. Med. Virol.https://doi.org/10.1002/jmv.25682 (2020).
3. Warren, Wesley C., et al. "Genome analysis of the platypusreveals unique signatures of evolution." Nature 453.7192(2008): 175.
4. Callaway, Ewen, and David Cyranoski. "Why snakesprobably aren’t spreading the new China virus." Nature 577.7792(2020): 1.
5. 商周，质疑：蛇是武汉新型病毒的中间宿主吗？| 商周专栏 知识分子（2020）
6. Discovery of a novel coronavirus associated with the recentpneumonia outbreak in humans and its potential bat origin Peng Zhou et al, bioRxiv2020.01.22.914952; doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.22.914952
7. Host and infectivity prediction of Wuhan 2019 novel coronavirususing deep learning algorithm Qian et al., bioRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.21.914044
8. 穿山甲、水貂？从蝙蝠到人，谁是新冠病毒“二传手”南方都市报（2020）
9. David Cyranoski 也可能不是穿山甲？新冠病毒动物来源扑朔迷离 Nature自然科研（2020）
10. Kriegs, Jan Ole, et al. "Retroposed elements as archivesfor the evolutionary history of placental mammals." PLoS biology 4.4(2006).
11. Administration Of Drugs and Experimental Compounds in Mice and Rats.Boston University. [2019-02-01].
12. https://zh.wikipedia.org/wiki/啮齿目#cite_note-rodent-encyclopedia-1
13. Meredith, Robert W., et al. "Impacts of the CretaceousTerrestrial Revolution and KPg extinction on mammaldiversification." science 334.6055 (2011): 521-524.
14. https://zh.wikipedia.org/wiki/蝙蝠
15. https://renfreeshawlab.biosciences.uom.org.au/resources/marsupials-an-introduction/
16. Springer, Mark S., et al. "Molecules consolidate theplacental mammal tree." Trends in ecology & evolution 19.8(2004): 430-438.
勘误
近期我们推送的另一个系统分类学方面的推送物种拉丁名WORD中报错怎么办中，有读者反应文中推荐的方法有问题：对细菌操作很好，而对真菌的拉丁名却不奏效。小编于是咨询了GTDB开发团队的Donovan Parks，才知该字典暂时只针对细菌（bacteria）和古菌（archaea），也就是所谓的原核生物（prokaryotes）。小编在此对推送中的失误抱歉，也对热心读者表示感谢。
新冠专题系列
10、Nature Medicine五大佬撰文：新冠病毒非人工合成
作者原创，原载于生信人公众号
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