CELL
NOVEMBER 16, 2017
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Highlights
•与 germline不同，体细胞主要通过阳性选择进化
•几乎所有（~99％）编码突变都是耐受的，并且可以逃避阴性选择
•外显子范围内估计每个肿瘤的驱动器编码突变总数
•一半的编码驱动突变发生在已知癌症基因之外
dN/dS：非同义突变/同义突变
摘要
癌症经由体细胞突变和克隆选择而发展，但以往缺乏对癌症进化选择的定量测量。
我们利用了分子进化的方法，将其应用于对29种癌症类型的7,664个肿瘤的研究。与物种进化不同，在癌症发展过程中，正面选择的影响胜过负面选择。每个肿瘤中通过负面选择而丢失的编码突变平均少于1个，除必需基因的纯合缺失外，净化选择几乎不存在。这使得我们可以找出所有驱动癌症的编码突变的外显子，包括那些已知的癌基因。平均来说，肿瘤在正面选择下携带4个编码突变，这个范围从甲状腺癌和睾丸癌的平均每个肿瘤少于1个到子宫内膜癌和结直肠癌中的平均每个肿瘤大于 10个突变。这项研究中发现的驱动型突变有一半发生在尚未被确认的癌基因中。随着细胞中突变负担的增加，驱动突变的数量也增加，但不是线性的。我们系统地对癌症基因进行了编目，并指出不同基因中的驱动突变和伴随突变的比例差异很大。
基因分为：中性、正向选择、负向选择
在癌症发展过程中，正面选择的影响胜过负面选择
【根据synomymous missenses nonsense 比例鉴别】
在这项研究中，我们通过调整从分子进化到癌症基因组研究的方法来解决这些目前存在的分析问题。 我们开发的模型的关键进展是，与对背景突变过程的期望相比，我们可以直接列出某个基因，一组基因甚至整个外显子组中基因突变的excess或defict。 这使我们能够提供对癌症中编码驱动突变总数的强有力估计，通过阴性选择丢失多少编码点突变，以及详细分析不同肿瘤类型中个体癌基因中驱动突变的分布。
figure 1
Figure1
（A）物种进化：错义突变基因的中位数dN / dS比率。
（B）癌症演变：23种癌症类型中全基因组dN / dS值。
（C）正常组织中的体细胞突变。
【相关物种的比较基因组研究通常揭示了非常低的dN/dS比率，这反映出大多数种系非同义突变在进化过程中通过负选择被去除
dN / dS~1似乎是正常体细胞组织＋癌症组织 中体细胞进化的特征】
Figure 2 正向选择的基因
（A）在29种癌症类型中的每一种中在显着阳性选择（dN / dS> 1）下检测到的基因列表。 Y轴显示在每个基因中携带非同义替换或插入缺失的患者的百分比。 点的颜色反映了每个基因的重要性。。
（B）对于错义突变（以红色描绘）和/或截短取代具有显着阳性选择的基因的错义和无义突变的Pancancer dN / dS值。
Figure 3 负向选择的基因
（A）非LOH（loss of heterozygosity，杂合性丢失）区域中错义突变的每个基因的dN / dS值的分布。 实际分布以灰色显示，中性模拟中观察到的分布以紫色显示。
（B）从观察到的分布推断的跨基因的dN / dS值的基础分布。
（C）基于（B）中推断的dN / dS分布，在不同阳性和阴性选择水平下的基因的估计百分比。
（D）基于跨基因的dN / dS的推断分布，结合来自所有拷贝数区域的错义和截短突变，每个肿瘤的所选突变的平均数量。 误差线描绘了95％的CI。
（E）阴性选择的统计检测（dN / dS <1）的功率计算，作为选择程度（dN / dS）和群组中基因中性预期突变数的函数。 曲线下的阴影区域反射功率> 80％。 垂直线表示中间50％和95％基因在7,664个肿瘤的数据集中的范围。
（F）根据基因表达五分位数和染色质状态分组的基因的平均突变负担。
（G）根据基因表达五分位数，染色质状态和必需性分组的基因的平均dN / dS值。
（H）在人种系中发现单倍体不足的基因中的所有突变的平均dN / dS值，包括和排除推定的驱动基因。 单倍热效基因定义为ExAC数据库中pLI得分> 0.9的基因
单靶点的靶向治疗不能有效治疗癌症且容易出现耐药或复发
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