二十年前，Lipinski等人总结了大量具有成药特性的口服化合物的主要理化性质，归纳出成药性的“五规则”(role of five)1，猜想这些性质与药物的透膜性及溶解性相关，决定了一个药物能否通过口服吸收。成药性“五规则”提出之初，自动化的合成和纯化技术催生出了新一代组合化学，导致可获的化合物数量爆炸性增长，急需有人向有机化学家们言简意赅地传达药物研发需要怎样的化合物。Lipinski将分子结构相关的性质与成药性挂上钩，并提出一个令人过目不忘的术语，成功地为有机化学家们指明了方向。在Lipinski提出成药性“五规则”之后，更有一批追随者提出了成药性判据的其他修正方案。
在“五规则”提出之时，90%的口服药物都低于“五规则”所设定的最高阈值。而在其提出后的20年，随着更多数据的积累，对其再次审视能够让我们做出更加明智的判断，未来是否需要继续运用此类规则。近日，诺华生物医学研究所的Michael D. Shultz博士在Journal of Medicinal Chemistry上发文，统计了FDA批准的口服药物分子的各类理化性质在过去20年来的变化2。作者发现与之前相比近20年来获批口服药物其计算脂水分配系数（clogP）和氢键供体数量（HBD）两项均不具有统计意义的变化，而分子质量（MW）和氢键受体数量（HBA）却有明显增长。依据这一统计结果，作者对成药性判据的合理性发出了质疑。
在统计过程中，作者为避免使用“成药性”这一无明确标准的定义，将所考察的分子限制为FDA批准的新化学实体（new chemical entity， NCE），即1900至2017年间FDA批准的750个口服药物（不包括多肽类、抗体类、维生素等特殊类别药物）。作者考察了目前流行的被认为有助于提高筛选成功率的描述符：如分子质量（MW）、脂水分配系数的计算值（clogP）、氢键供体数量（HBD）、氢键受体数量（HBA）、拓扑极化表面（TPSA）、旋转键数量（RotB）、sp3碳原子比例（Fsp3）、以及芳香环数量（#ArRNG）。上述的分子描述符中，只有clogP不可直接由分子结构得出。作者在对六种clogP计算方法进行了评估之后，最后采用了精度最高的Stardrop方法来计算clogP。在数据分析过程中，作者采用了单因素方差分析来判断FDA批准口服药物的性质在“五规则”提出后（1998-2017）与提出前（1900-1997）是否存在有非数据波动引起的差异。又由于分子性质的分布可能不符合正态分布，作者还进行了Kurskal-Wallace分析。
图-1 （左）各时期FDA批准的口服药物的平均分子量（蓝色）和分子量第90%上限值（红色）；（右）各时期FDA批准的口服药物数量。其中，蓝色表示分子量低于500的药物，红色表示分子量高于500的药物。
在成药性“五规则”提出后的二十年间（1998-2017），FDA批准了409款新化学实体。它们的平均clogP值上升了0.6单位，然而其变化幅度比计算方法的固有误差还小，可认为与过去相比无明显差异。HBD也基本保持不变。然而，这些新化学实体的平均分子量则增长至571，明显超出“五规则”中的MW<500标准。单因素方差分析的p值显示该增长具有统计学意义，Kurskal-Wallace分析也表明该增长具有统计意义的明显差异。与分子量存在相关性的性质（如HBA，RotB，#ArRNG等）的平均值也有增加，TPSA数值的下界增加，Fsp3均值有着轻微的减小（-0.08）。
图-1中展示了近年来FDA批准的口服药的分子质量的变化情况。可见，口服药物的分子量是逐年增长的，且分子量大于500的口服药物分子的比例也呈上升趋势。难道分子的“成药性质”也应该随着时间改变吗？同时，作者注意到除clogP和HBD外，其余几项考察的性质均有所变化。因此，作者对是否存在决定“成药性”的性质提出了质疑。
小编有话说
无论是Lipinski当初提出的“五规则”，还是作者在此处表达的观点，均为基于统计数据归纳出的规律，并不一定能反映问题的本质。例如，纯粹基于统计的方法无法准确预测任何一次日食或者月食的发生。在药物研发的实践中，大家须慎重对待类似“五规则”的成药性判据。
参考文献：
(1) Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Delivery Rev. 1997, 23, 3-25.
(2) Shultz, M. D. (2019). Two Decades under the Influence of the Rule of Five and the Changing Properties of Approved Oral Drugs. J. Med. Chem., 62(4), 1701-1714.
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