刘小泽写于18.12.25
各种各样的基因研究，总有那么些经典的基因，如果不理解基因代表的生物学意义，那么做分析也是阻碍重重，所以，通过看文献查资料，希望可以补一下这方面的背景知识，也是做一个学习记录。学习新东西，不要求吃透，只要求面熟，先简单写几个，详细的日后慢慢补充
TP53
简介
TP53基因又叫做P53，是一种抑癌基因，它本身的作用就是防止正常细胞变成癌细胞，也是目前发现的与人类肿瘤相关性最高的基因，50%以上的恶性肿瘤中会出现这个基因的突变。75%的癌症患者都有TP53突变，并且TP53的变异和几乎一半的癌症的发生都有关系，包括肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等
TP53在1979年被发现，当时它是作为SV40病毒大T抗原癌蛋白的伴侣，在第一个研究的10年中，它的DNA被克隆后发现它并非癌基因，恰恰相反，它是肿瘤中突变频率很高的抑癌基因；下一个研究的10年中，TP53的功能逐渐被研究：TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要因子。细胞的DNA发生损伤时，P53蛋白阻止细胞停滞于G1/S期来损伤修复，如果不能修复，那么选择细胞凋亡。
目前，基于P53蛋白的抗癌药物一直是研究热点，但FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，相应的TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗与药物都是临床早期
看文献
有一篇文献有介绍 TP53 Mutations in Human Cancers: Origins, Consequences, and Clinical Use
先了解变异的两种大分类：
我们体内的每个细胞都是有相同的基因，只不过在不同的组织器官他们会启动不同的基因去完成不同的功能。在此期间，基因可能会发生突变（但只有致病的突变才叫变异），突变由分为生殖细胞突变和体细胞突变：前者（Germline mutation）发生在精细胞或者卵细胞，这种突变会伴随下一代终身，并且是全身细胞都有这个突变；体细胞突变（Somatic mutation）是自身生长过程中由于环境刺激产生的突变，并不会影响下一代
如果TP53突变发生在生殖细胞，那么就会产生Li-Fraumeni Syndrome（LFS）这么一种病征，特点是早发性（小于45岁）、多部位同时发生（包括乳腺癌、肉瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌、脑肿瘤、肾上腺皮质癌等）
TP53在卵巢癌（Ovarian cancer），食道癌（Esophageal cancer），结肠直肠癌（Colorectal cancer），头颈癌（Head and neck cancer），喉癌（Larynx cancer），肺癌（Lung cancer）中的发生率是38-50%；在白血病（Leukemia），恶性黑色素瘤（Malignant melanoma），肉瘤（Sarcoma），子宫颈癌（Cervical cance）等发生率大概是5%
另外，有86%的TP53突变出现在密码子（Codon）的125-300之间，这段序列对应的是DNA结合域（DNA binding domain），该区域可以读取特定的DNA序列，然后启动下游的基因表达以及蛋白质功能的执行。因此，如果这个区域发生了突变，那么以后的功能就很可能不能发挥。另外，在结合域发生的突变中，错义突变（Missense mutation）占了87.9%，而在结合域外错义突变仅有40%，大多是无义突变（nonsense mutation）或者移码突变（Frameshift mutation）。在所有的单碱基替代中，有25%的取代是发生在CpG岛的C:G>T:A ，并且CpG的二核苷酸相比其它核苷酸高了10倍的突变频率
检测TP53突变可以帮助判断高风险的早期病变，比如：食管和子宫内膜检测低度异型增生（Low-grade dysplasia）的组织，发现TP53的突变可以作为恶性肿瘤高风险的指标，因此，TP53可以作为分辨早期、晚期、复发或者转移的肿瘤生物标记。在乳腺癌、头颈癌、结肠直肠癌和白血病中，TP53的突变也和预后不良也有高度相关性。
BRCA
简介
1990年发现了与遗传性乳腺癌直接相关的基因，命名为乳腺癌1号基因，即BRCA1，定位于17号染色体q2117q21（q表示染色体长臂；p表示短臂，是法语中的“petit”；另外染色体染色后会出现颜色深浅不一的区域，这里21表示在21号染色区间）；
1994年Wooster发现了另外一种乳腺癌相关基因：BRCA2，定位于13q12
这两种基因都是用来抑制恶性肿瘤的，还可以调节细胞复制、DNA损伤修复、细胞生长，因此如果BRCA1、2基因结构发生改变，那么抑制肿瘤的功能也会受到影响。目前发现的BRCA1、2的突变种类有数百种，并且大多与遗传性乳腺癌和卵巢癌有关
EGFR
EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)，简称EGFR、ErbB-1或HER1，是ErbB酪氨酸激酶受体家族成员之一。家族包括HER2(ErbB-2)、HER3（ErbB-3）及HER4（ErbB-4）
EGFR广泛分布在哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，与配体（EGF）结合时，受体二聚化被激活，调控下游信号通路（包括RAS-RAF-MEK-ERK/MARK信号通路和PI3K-AKT-mTOR信号通路），进而调控细胞生长、增殖和分化
EGFR突变频率主要集中在18-21号外显子上，常见的敏感突变包括了EGFR 19 exon del以及EGFR 21 exon L858R，这些突变会导致EGFR对EGFR TKI （表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）敏感，并且经过TKI治疗的患者会显著增加41%的疾病风险。EGFR的突变会导致细胞生长紊乱、增殖异常，并且有明显的种族划分，亚洲人肺癌患者中EGFR突变率高达50%，高加索人突变频率在10-15%
参考：https://doi.org/10.1016/j.radonc.2013.06.010
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html
ALK
ALK基因在2号染色体的短臂上，编码胰岛素受体超家族的成员。我们都知道肺癌的一大患病因素就是吸烟，但是从不吸烟的人也换上肺癌，里面就有ALK的作用。
ALK的首次出现并非在肺癌中，而是在20年前以融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中被发现，这个基因就是作为了标记定位了淋巴瘤的亚型，命名为间变性淋巴瘤激酶（anaplas-ticlymphoma kinase, ALK）。后来在2007年，日本研究院Soda在1例吸烟的肺癌患者的肿瘤组织中发现了ALK基因和EML4基因融合，证明了它确实是具有致癌性。
ALK蛋白参与大脑和神经的发育，在胚胎发育期高表达，然后处于休眠。最常见的ALK突变是融合，它也是非小细胞肺癌常见的驱动基因，目前的ALK基因重排发生率约2-5%，主要在肺癌患者中，而在鳞状细胞癌中发生率比较低（< 1%）。
参考：https://doi.org/10.1159/000430852
KRAS
简介
RAS基因家族在人类肿瘤中突变概率是最高的，占人类全部恶性肿瘤的三分之一，其中包括KRAS、NRAS、HRAS，三者分别定位于12、1、11号染色体，另外KRAS是鼠克里斯汀内瘤病毒致癌基因同源基因，是RAS家族中影响最大的基因。KRAS的信号通路复杂，并且相关的肿瘤对临床药物有抵抗性，近90%的胰腺癌、30%的结肠癌、30%的肺腺癌都有KRAS突变，因此目前KRAS是世界上最难搞定的基因突变。
KRAS是怎么一步步进入研究者的视野的呢？
1982年发现人类致癌基因与v-ras致癌基因有关，HRAS癌基因被点突变激活；
1983年NRAS在致癌物诱导的动物肿瘤中被确定；
1984年发现RAS可以被促有丝分裂因子激活；
1987年发现RAS在结肠肿瘤中常发生突变，RAS-GAP被确定；
1988年RAS的结构被完整分析；
1993年发现RAS与RAF发生互作；1994年发现PI3K是RAS的效应物；
1997年证明KPAS对RAS的重要性；1999年证明RAS癌基因对维持肿瘤十分重要；
2001年内源性突变型KRAS的体细胞激活有道肺部肿瘤的发展；
2005年突变型KRAS基因标签在肺癌中被鉴定；
2006年WGS测定KRAS是结肠癌中最常见的突变致癌基因；2008年证明在胰腺癌中是最常见的突变致癌基因
KRAS的作用就是参与细胞内的信号传递（例如细胞生长、血管生成等），发生异常时，就会持续刺激细胞生长，阻止细胞自我凋亡；它发生突变时，就不能产生RAS蛋白，细胞内的信号传导就会紊乱，增殖失控
参考：https://meetinglibrary.asco.org/record/123622/abstract
BRAF
BRAF基因是(v-Raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源基因 B)，属于RAF/mil家族成员，编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶。它作为RAF-MEK-ERK-MARK信号转导通路中的重要成员，在细胞增殖、分化、凋亡等方面有重要作用。
BRAF基因位于MARK通路的入口处，将细胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK、ERK与核内的转录因子相连，然后激活多种因子；BRAF基因编码的BRAF蛋白，参与调控MAP激酶/ERK信号通路，正常情况下，BRAF蛋白功能是传递来自细胞膜的信号，因此只在传递信号时保持活性，但是，突变的BRAF的蛋白一直保持活性，因此干扰细胞信号传递链的功能，导致细胞异常
BRAF基因首先在2002年发现，常见突变发生在15号外显子的激活区，其中大约92%位于第1799位核苷酸（T变为A），导致缬氨酸变成谷氨酸。
BRAF是甲状腺乳头癌（Papillary thyroid carcinoma, PTC）中最为常见的基因，BRAF V600E突变与死亡率上升相关，甲状腺癌NCCN指出，BRAF是影响预后的重要因素之一；
BRAF突变与大约50%的黑色素瘤（Malignant Melanoma, MM）相关，BRAF V600E可以促进黑色素瘤扩散，促进纤维状肌动蛋白（F-actin）和皮层蛋白斑（cortactin）形成，介导细胞膜凸起与细胞外基质降解。如果黑色素患者发生了BRAF V600E突变，预后将比较差；
肺腺癌（Lung Cancer， LC）中，BRAF突变大约有2%，主要突变类型是V600E，突变率高达50%，主要在女性吸烟群体中出现。有一些KRAS没有突变的患者也会对EGFR靶向药产生耐药性，主要由于KRAS下游的BRAF基因V600E突变造成；
BRAF会在5-15%的结直肠癌中发生特异性突变，超过90%的是BRAF V600E突变
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/673
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