艾滋病药物究竟是如何起作用的?
艾滋病毒在人体内究竟是如何运行的,而药物又是如何抵抗HIV的呢?
艾滋病毒的生命周期里,各种药物分别做了什么?
病毒附着
一旦艾滋病病毒进入人体(一般是通过性接触、血液接触或母婴传播),它就会开始寻找一个宿主细胞结合来繁殖。在这里以CD4+T淋巴细胞为例。
为了感染细胞,HIV在这一阶段会寻觅CD4细胞,在遇到CD4后,将自身与CD4表明蛋白牢牢的结合起来
病毒附着可以被一种名为“进入抑制剂”的药物所阻断。虽然科研人员已研发了一些CCR 5拮抗剂,但实际上只有一个已进入市场:
由于严重的肝毒性,Aplaviroc(代号GSK-873140)在2005年的临床试验中停止使用。
马拉韦罗于2007年3月获得批准,目前用于治疗多重耐药的病人。但是它依旧具有严重的肝毒性。
Vicriviroc(代号Sch 417690)因未能达到目标功效指标而于2010年被制造商抛弃。
该药由辉瑞和葛兰素史克原研,由ViiV health以商品名Selzentry®在美国上市销售。结合与融合
一旦病毒与细胞相连,HIV就会向T细胞的细胞质中注入自己的蛋白质。这时候细胞膜与HIV的外膜融合。病毒融合病毒一旦融合,就能开始进一步的感染。
恩夫韦肽、艾可宁(艾博卫泰)等注射药物能够干扰病毒的融合。
病毒脱膜
HIV利用其遗传物质(RNA)通过劫持宿主细胞的遗传信息DNA进行繁殖。用以可以生产出多个自身的副本。这个将RNA注入细胞的过程叫做病毒脱膜,RNA周围的蛋白质外壳发生溶解。
如果没有这一步,RNA到DNA的逆转录新病毒的构建块就不可能发生。
转录与翻译
一旦进入细胞,HIV的单链RNA必须转化为双链DNA才能进行进一步的繁殖。
逆转录(reverse transcription)是以RNA为模板合成DNA的过程,即RNA指导下的DNA合成。此过程中,核酸合成与转录(DNA到RNA)过程与遗传信息的流动方向(RNA到DNA)相反,故称为逆转录。逆转录过程是RNA病毒的复制形式之一,需逆转录酶的催化。
逆转录酶的作用是以dNTP为底物,以RNA为模板,tRNA(主要是色氨酸tRNA)为引物,在tRNA3'-末端上,按5'→3'方向,合成一条与RNA模板互补的cDNA单链,它与RNA模板形成RNA-cDNA杂交体。随后又在反转录酶的作用下,水解掉RNA链,再以cDNA为模板合成第二条DNA链。
至此,完成由RNA指导的DNA合成过程。
逆转录完成后的细胞DNA中就有了病毒复制所需的编码。
逆转录酶抑制剂的可以阻断这一过程。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIS)、核苷酸转录酶抑制剂(NtRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)三种药物都含有错误的模拟蛋白质,将其插入到正在逆转录的DNA中,使得双链DNA链不能完全形成,病毒复制受阻。
齐多夫定,阿巴卡韦,依非韦伦、替诺福韦等是一些常见的逆转录酶抑制剂。
逆转录酶抑制剂整合
为了让HIV劫持宿主细胞的遗传机制,它必须将逆转录中新形成的DNA整合到细胞核原有的DNA中。整合酶抑制剂在这个过程中可以非常有效地阻止整合阶段的进行,通过干扰整合酶来干扰病毒的DNA整合到宿主细胞基因上的过程。
三种常用的整合酶抑制剂分别为艾生特(拉替拉韦)、特威凯(多替拉韦Dolutegrar)和埃替格韦(Elvitegrar)。
埃替格韦与特威凯 Stribild(四合一)装配
整合完成后,艾滋病毒必须制造组装新病毒要用的蛋白质构外壳。这个过程中会涉及到一种物质,叫蛋白酶,蛋白酶将蛋白质切割成较小的片段,然后组装成新的蛋白质,用于作为HIV的外壳。
蛋白酶抑制剂可以有效地阻断装配过程。包括艾生特(拉替拉韦)和阿扎那韦等药物。
阿扎那韦 利托那韦 拉替拉韦钾成熟出芽
成熟的病毒子代从被感染的宿主细胞中突破而出。释放到血液、淋巴系统中,随着体液循环而循环,这些病毒将继续寻找并感染其他宿主细胞,并再次开始复制周期。
目前没有任何药物能阻止成熟出芽过程.
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