贾南风终于独揽大权了，为了避免二公掌权的现象再次发生，她的策略是委任亲党。族人贾模出任散骑常侍，充当皇帝顾问。亲戚裴頠（wěi）充当中书令，掌管宫中机要。外甥贾谧建议启用庶族出身的张华，原因在于张华既没有争权的野心，性格又儒雅有筹略，靠得住，一来安抚众人，众望所归，二来不用担心出现杨骏的事情。贾南风的思想很简单，只要你不打扰我专权，唯才是任吧。
于是朝政的框架基本是张华、贾模、裴頠主持事务，这三人都是尽忠帝室，勤勉为政的知识分子，互相协作，缝漏补缺，虽然贾南风、贾谧一干人等不务正业，常日玩乐，但朝野还算是基本平静。
这样度过了八年后，争权的风险再次暴露，这次双方是太子司马遹（yù）和贾南风。
司马遹小时候就有美名，武帝司马炎很喜欢这位皇太子，不知道传位给傻儿子司马衷是否也是为了皇太子司马遹，可惜的是，长大的司马遹走偏了，完全偏离了好学有谋的人设，变得贪玩厌学，贾南风一看这种情况，心中一阵窃喜，安排黄门进行针对性引诱，吃喝玩乐一起上。从此，司马遹彻底变得贪恋奢靡，待人也骄慢异常，名声也一天天变得差劲。
贾南风自身没有儿子，母亲郭槐常常劝她对太子好一些，可惜贾南风听不进去。为了家族的长远发展，郭槐想把外孙女许配给司马遹，司马遹也想通过这种方式来巩固地位，可惜她的两个女儿（贾午和贾南风）都不同意。贾午和贾南风商量为司马遹聘王衍的小女儿，而王衍漂亮的大女儿则为贾谧所聘，太子听到这件事后，心中愤懑，自觉被人压制，自此和贾谧结怨。
纨绔弟子贾谧仗着贾南风的势力，对太子倒也是不屑，两个人下棋时也敢和太子争夺棋子，这反而令太子更加讨厌贾谧，以至于贾谧到太子府第，太子连理都不理，自个儿在后院玩耍，完全不把贾谧当做一回事。心高气傲的贾谧自然受不了这份气，加上贾南风早就有废太子的想法，于是便在贾南风那参了太子一本，“太子现在多拿钱财结交小人，是因为图谋贾氏。将来太子一旦登皇位，肯定会像除掉杨骏那样，除掉我们，保证他的皇位安稳，不如趁现在我们先下手，废太子，选用一个听话的人，从根本上杜绝这类事情的发生。”
贾南风一听，这皇太子是要威胁到自己的权利和生命了，立即同意了贾谧的想法，具体做法是先四处宣扬太子的缺点，为废太子营造舆论氛围，加上太子本身的人品也大好，这个宣传效果很好。然后谎称自己有孕，准备要取妹夫的儿子韩慰祖来顶替太子，为废除太子以后铺路。
太子将要被废的风声已经遍布朝野，令人惊奇地是，太子那边毫无动静，连一点准备措施都没有，在力量如此悬殊的情况下，这样的太子不被废，简直是不可能。
一日，贾南风假称皇帝身体不舒服，召太子进宫，太子进宫后，贾南风让他呆在其他房间，派遣婢女以皇帝命令赐给太子三升酒，让太子喝完。太子说酒量不佳，喝不了三升。婢女逼迫道：“皇上令你喝酒，你不喝，难道你要不孝吗？还是因为酒中有毒物？”太子一听话已至此，不得已，强行喝完，大醉而倒。
喝完酒的太子不省人事，贾南风立即招来美男子潘安，先是让潘安写一段草书，然后令太子照抄，文字内容是：陛下应该自行了断，不然我就要替您了断，皇后也要自行了断，不然我也要替您了断。到时候，我和谢妃（太子母亲）约定好内外联合，共同举事。立道文为王，蒋氏为后。事成之后，将用猪牛羊三牲祭祀北斗星君。
贾南风拿着这份“反书”，如获至宝，交给了司马衷，可惜，司马衷是个白痴皇帝，任人摆布。第二天，皇帝上朝，贾南风让黄门董猛拿着太子“反书”以及青纸诏书，向群臣宣示，“太子的反书如此，今天赐死”。
经历了诛杀杨骏、司马亮和卫瓘以及司马玮的大臣们，突然看到这份诏书，熟悉的感觉又回来了。张华和裴頠都建议废立太子实属国家大事，不能仓促施行，需要验明真伪，然后施行。贾南风将太子平日里的手书拿出来，供群臣检验。群臣也检验不出有啥明显区别。但是张华等人意念坚定，不同意杀太子。从日出一直争议到日落，贾南风怕事情有变，先退一步。废太子为庶人，迁金墉城，也就是魏晋的高级政治监狱。同时，太子母谢淑媛以及太子妃蒋俊被杀，也就是“反书”中的那两个人。
好一个借诏杀人，不废一兵一卒，废太子，足可见贾南风的手段。
太子被废后，人情愤怒，敢怒不敢言。曾经侍奉太子的司马雅、许超与士猗商量废黜贾南风，恢复太子地位。考虑到张华、裴頠只图安稳，因而转向投靠赵王司马伦，先是对赵王的心腹孙秀说了一番拉拢的话，如今贾后作乱，大臣将要起事，以正王室，你们和贾后的关系一向很密切，大家都说废太子的事情，你们事先都知道，一旦大臣起事，贾后被诛，肯定会牵连到你们，不如你们早做打算，废贾后。孙秀一听，这个完全可以啊，马上就汇报给领导司马伦，司马伦也是一个昏庸不堪主，一听就说可以，同时安排了宫中内应。
快要起事时，孙秀脑子灵光一现，向司马伦建议到，太子生性正义、刚猛，而我们平时又被认为是贾后一党，一旦太子重回东宫，长期来看，我们仍然不免被杀。现在，贾后忌惮太子的声望，害怕太子重回东宫，按照贾后的风格，假以时日，一定会对太子动手。不如我们等一等，一旦太子被杀，我们便可以打着为太子报仇的名义，召集天下，诛灭贾后，届时将可以掌握朝政大权。
孙秀不愧为政治高手，先借贾后之手杀掉太子，然后借太子名义，诛杀贾后，名正言顺，又能笼络人心，又能把控朝政大权，一石二鸟，实在是高！
思路有了，接下来就是施行具体的计划了。孙秀一方面派人在宫中散布殿中兵士将要废皇后，迎太子，一方面派人在民间散布传言。贾后听说传言后，赶紧派人去民间打听，听到舆论纷纷，十分恐惧。孙秀一看，行动有效果了，赶紧让赵王对贾谧说道，现在民众都支持复迎太子，不如趁早除掉太子，断绝民望。贾谧一听，正符合心意，向贾南风汇报。贾南风毫不含糊，令老情人太医调制毒药，派黄门孙虑前去毒杀。可惜太子自从被废后，做事情十分谨慎，煮饭都是在眼皮子底下，孙虑根本没有机会毒杀。但是任务还是要完成，软的不行，就来硬的，强行逼迫司马遹吃药，太子一看这阵势就明白了，死活不肯服，恼羞成怒的孙虑最终用药杵打死了太子。
贾南风一听说太子已死，自然十分高兴。可惜的是，螳螂捕蝉黄雀在后，没等贾南风缓过神来，赵王司马伦便按照提前写好的剧本，打着为太子复仇的旗号，矫诏号令三部司马：“贾后和贾谧杀太子，今天我们一起入宫废太后，你们应倾尽全力，事成之后，赐爵关中侯，不然，诛灭三族”。军士听后，跟随司马伦进入宫中，宫中的内应早早将皇帝安排在东堂，宣召召见贾谧，贾谧不知所以，一看到士兵，就知道发生了政变，急忙跑到钟下，看到贾南风，喊道“阿后救我”，之后，就被一刀咔嚓了。贾南风做梦也没想到形势转变的如此之快，等看到齐王司马冏，问他何事而来，司马冏回应道，有诏书宣布要捉拿贾后。贾后说道，所有的诏书都是从我这出去的，你这诏书是什么诏书。可惜，诏书只是一个工具罢了。贾南风被抓的时候，看见司马衷站在远处，大声喊道：“陛下有妻子，被人给废了，难道陛下也要自行废黜吗？”可惜，白痴皇帝司马衷听不懂，也没有实力听懂。
自此，贾氏亲党一应被诛，董猛、孙虑也被诛杀，贾南风先是被废黜在金墉城，也就是她当年废黜杨后，废黜太子的所在。聪明一世的贾南风，万万没想到，自己的人生终点竟然也是在这小小的金墉城。
不久，司马伦派人持金屑酒赐贾南风死。
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