阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的痴呆形式，约占70%，其次是额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)和路易体痴呆(Lewy bodies, DLB)。Aβ1-42/1-40、pTau-181、NfL和GFAP都是神经类疾病的生物标志物，而这些基于血液的标志物组合在区分各种痴呆疾病方面的价值仍有待探索。
来自荷兰阿姆斯特丹自由大学的研究者们基于这些生物标志物做了一系列的组合研究，用以区分阿尔茨海默病(AD)痴呆、额颞叶痴呆(FTD)和路易体痴呆(DLB)。
文章信息
发表时间：2022年5月
期刊名称：Alzheimer’s Dement.
影响因子：14.5
DOI：10.1002/dad2.12285.
研究概述
本研究使用Simoa检测技术对来自阿姆斯特丹的两个独立队列(n = 160和n = 152)进行了生物标志物的检测，并且其中一个队列利用质谱(MS)技术检测了Aβ1-42/1-40水平。通过逻辑回归中的Wald检验，评估了这些标志物的诊断价值。
Aβ1-42/1-40标志物在区分AD与对照组时，MS和Simoa 两种技术的结果类似。NfL和p-tau181组合（AUC= 0.94，队列1），或者NfL、GFAP和p-tau181组合（AUC = 0.90，队列2）可以很好区分AD和FTD。而NfL、p-tau181和GFAP组合(AUC = 0.88，队列1)，或仅p-tau181 (AUC = 0.81，队列2)就可以很好区分DLB和AD。
血浆p-tau181、NfL和GFAP的组合更有助于鉴别AD、FTD和DLB。
研究结果
一、Aβ1-42/1-40在Simoa和IPMS两种平台中的检测结果
在队列1中，两种平台测定的Aβ1-42/1-40比值仅中度相关(r = 0.34, P < 0.001, n = 159；图1 A)，且两种检测平台的血浆Aβ1-42/1-40比值与CSF中Aβ1-42浓度的相关性相似 (图1B;图1C)。与对照组相比，Simoa平台中，AD患者的Aβ1-42/1-40比值的中位值降低了16%（图2A）；IPMS 平台中这一数值下降了17%（图 2B）。Simoa平台区分对照组和AD患者的AUC=0.80，灵敏度和特异性分别为0.90和0.65（图2C）；IPMS 平台区分对照组和AD患者的AUC=0.82，灵敏度和特异性分别为0.78和0.83（图2C）。两种检测平台具有相似的AUC，但Simoa的N4PE试剂盒作为一种多重检测方法，它可以同时测量多个独立的标志物（包括Aβ1-42、Aβ1-40、Nfl和GFAP），灵敏度高，并且比IPMS需要的体积更少，其诊断价值更高。
图1. 淀粉样血浆标志物与脑脊液标志物的相关性研究
图2. CSF淀粉样蛋白标志物区分对照组和AD患者的准确性研究
二、各标志物在两个队列中的鉴别诊断
除了Aβ1-42/1-40比值，本研究还检测了NfL、GFAP和p-tau181水平。
在队列1中，与对照组相比，Aβ1-42/1-40比值在AD (P < 0.001)、FTD (P = .010)和DLB患者(P = .002)中都有所下降，且该比值在这几种患者中无差异(P > .48)。NfL在所有诊断组中的浓度都有升高(均P < 0.001)，在FTD患者中最高。GFAP在所有诊断组中浓度也都有升高(均P < 0.001)，在AD患者中最高。而P-tau181只在AD患者中浓度有所升高(P≤.001；图3)，其他痴呆组无变化。
在队列2中，只有AD患者的Aβ1-42/1-40比值比对照组降低(P = .002)。NfL和p-tau181结果与队列1相似， GFAP浓度则与队列1相反，AD（P<0.001）和DLB患者（P=0.042）均升高，但FTD患者无变化（P=.060，图3）。
图3. 使用Simoa平台检测血浆中( A) Aβ1-42/1-40， (B) NfL， (C) GFAP， (D) p-tau181浓度
三、AD versus FTD
在队列1中，AUC值最低为Aβ1-42/1-40，最高为p-tau181 (图4A)，可用于区分AD患者和FTD患者。NfL和p-tau181的组合为AD与FTD的最佳鉴别诊断组合，AUC为0.94。
与队列1类似，队列2中AUC最低为Aβ1-42/1-40的，最高为NfL (图4C)，可用于区分AD和FTD患者。可将NfL、GFAP和P -tau181作为AD与FTD的最佳鉴别诊断组合，其AUC为0.88。
四、AD versus DLB
在队列1中区分AD和DLB患者时，AUC值最低为NfL，最高为p-tau181 (图4B)。可将NfL、GFAP和P -tau181作为AD与DLB的最佳鉴别诊断组合，AUC为0.88。
在队列2中，Aβ1-42/1-40的AUC最低，P -tau181的AUC最高(图4D)，可用于区分AD和DLB。
图4. 不同生物标志物的ROC曲线。
研究结论
1、 Simoa和IPMS 两种平台在通过检测Aβ1-42/1-40比值来鉴别脑脊液淀粉样蛋白阳性AD患者和阴性对照时结果相似。
2、结合患者的特征，如年龄、性别等，区别AD和FTD、AD和DLB的最佳血浆生物标志物为p-tau181，它与GFAP和NfL进行不同组合则具有更高的诊断价值。
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