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研究概述：
JMJD8被认为是一种与癌症相关的基因，但目前的研究有限。本文旨在阐明其在泛癌中的作用和潜在机制。本研究应用泛癌批量测序数据和在线网络工具分析JMJD8与预后、基因组不稳定性、癌干性、DNA修复和免疫浸润的相关性。此外，利用单细胞数据集、SpatialDB数据库和多次荧光染色验证了JMJD8表达与M2巨噬细胞之间的相关性。进一步利用ROCplotter和cMap web工具分别分析治疗反应和筛选JMJD8靶向化合物，并利用AlphaFold2和Discovery Studio进行JMJD8同源性建模和分子对接。本研究将揭示JMJD8在泛癌中的作用及其作为一种新的治疗靶点的潜力。
研究流程图：
研究结果：
一、JMJD8在泛癌中存在差异表达，可预测患者的生存
1、在OpenTarget上对JMJD8相关疾病进行探索发现JMJD8主要与非小肺癌相关（图2A）
2、JMJD8 mRNA在11种癌症类型（BRCA、CHOL、COAD等）中显著上调，在CESC，KICH，KIRC，和THCA中显著下调（图2B）。
3、GEPIA2.0结果显示，癌症中JMJD8 mRNA在DLBC、THYM、LGG和PAAD中高表达，而在TGCT和UCS中表达较低。此外，JMJD8与ESCA、PAAD、THCA的高分期呈负相关，UALCAN结果显示，JMJD8蛋白在BRCA、UCEC和GBM的癌症中表达上调，而在LIHC和HNSC中表达下调（图2C-E）
4、JMJD8与ESCA、PCPG、THYM、PRAD和SARC中较高的OS、PCPG中较高的DSS以及SARC和THYM中PFI的延伸相关（图2F）
二、JMJD8基因在泛癌中变化，与癌变的基因组不稳定性相关
1、泛CNV和SNV分析发现高JMJD8放大BRCA和弥漫性大B细胞淋巴瘤和UCS，而高SNV率没有被观察到（图3A-B）。
2、高JMJD8 CNV组患者在AML、KIRC、COADREAD和LIHC中的生存率较高，而在UCEC、BRCA（HER2）、HNSC（HPV+）和PADD中的生存率较低（图3C）。
3、JMJD8在2种癌症（LGG和UCEC）中与TMB呈正相关，在7种癌症（COAD、KICH、KIRC、LIHC、LUSC、TGCT和UCEC）中与MSI呈正相关。它在6种癌症（BRCA、CESC、LUAD、PCPG、PRAD和THCA）中与TMB呈负相关，而仅在BRCA和SARC中与MSI呈负相关。在HRD方面，JMJD8在BRCA中呈负相关，而在THCA和HNSC中呈正相关。对于非整倍体，JMJD8在3种癌症（ESCA、HNSC和UVM）中与之呈正相关，与7种癌症（TGCT、UCEC、KICH、SARC、KIRC、KIPAN和BRCA）呈负相关（图3D-E）
4、5种癌症（BRCA、LUAD、PRAD、CESC、STAD）显示新抗原与JMJD8表达呈负相关，只有KIRP呈正相关。（图3F）
以上结果提示JMJD8是BRCA和LUAD基因组稳定性的潜在生物标志物。
三、JMJD8与癌症DNA修复、肿瘤干性和甲基化相关
1、JMJD8在大多数癌症中与多个MMR基因呈正相关，JMJD8在OV中获得了很强的相关性，在TGCT、KIRP和KIPAN中，它们表现出负相关性，9种癌症的干性与JMJD8呈正相关，在HRR特征方面也表现出一致的趋势（图4A-C）
2、JMJD8在BRCA和其他4种癌症（MESO、PRAD、SKCM、THYM）中与甲基转移酶呈显著的负相关。相反，它们在19种癌症中表现出正相关。（图4D）
3、JMJD8启动子甲基化与CTL浸润呈正相关；JMJD8启动子甲基化与CTL浸润相关，并预测了三种BRCA亚型和MESO的生存时间延长。（图4E-F）
4、高JMJD8与大多数RNA调节基因相关，包括m1A、m5C和m6A，表明JMJD8参与了RNA修饰。（图4G）
四、差异表达的JMJD8选择性剪接蛋白预测了患者的生存期
1、图5A-B展示了泛癌中Intron_Retention_51257的剪接模式和PSI；LUSC和READ等癌症显示的PSI高于正常样本。
2、图5C总结了肿瘤与正常/邻近组织间PSI差异的统计学结果；高PSI预示着KIRC的OS和DSS较低，而MESO的OS较低（图5C-D）
五、JMJD8参与了DNA修复、纤毛活性、代谢和免疫途径
1、通过String web工具获得了10个经过实验验证的交互蛋白。在HNSC和GBM中，UALCAN在改变的SWI/SNF复合物、p53/rb相关通路和染色质修饰状态中升高，而在BRCA中表达较差（图6A-B）
2、在GEPIA2.0数据库中挑选出与JMJD8共表达排名前5的基因（C16ORF58、IFT140、ITFG3、PIGQ、WDR24）并且在大多数癌症类型中与JMJD8具有较高的相关性。（图6C）
3、GO及KEGG分析显示，JMJD8与多重细胞骨架和纤毛运输系统、代谢、免疫活性等通路高度相关。（图6D-E）
六、JMJD8参与了癌症免疫浸润和细胞因子介导的免疫调节
1、JMJD8在许多癌症中与ESTIMATEScore和免疫评分呈负相关；JMJD8免疫评分负相关的癌症也与大多数免疫检查点基因呈负相关。（图7A-B）
2、JMJD8在10种癌症中与免疫亚型显著相关，并展示了前6种。（图7C-D）
3、JMJD8与几种趋化因子（CXCL9、10、11、12和13）、许多受体和免疫刺激剂呈负相关。高JMJD8启动子甲基化与大多数免疫刺激剂呈正相关（图7E）
4、在IFN-γ处理后，JMJD8的表达下降，而在一个IFN-β和一个TNF-α处理后的细胞系中，JMJD8的表达也下降。（图7F）
七、JMJD8是M2巨噬细胞浸润的潜在标志物
1、利用CIBERSORT算法发现，JMJD8与TGCT、BRCA和LGG中的M2巨噬细胞呈强正相关，与M1巨噬细胞和激活的CD4+记忆细胞呈负相关。此外，在13种癌症中，treg与JMJD8呈正相关(图8A）
2、在BLCA、HNSC、STAD、TGCT、UCEC和UVM中均观察到浸润水平与JMJD8表达相关性。空间转录数据SpatialDB获得描述的空间重叠JMJD8和M2巨噬细胞生物标志物CD68和CD163 BRCA和PRCA癌症组织。（图8B-C）
3、JMJD8在AEL、BRCA、胶质瘤、HNSC、LIHC、NSCLC、OV中均由M2巨噬细胞或恶性细胞表达。（图8D-E）
4、在石蜡切片中进行荧光染色分析发现，JMJD8、CD68和CD163染色的照片显示它们在7种癌症中共同表达，JMJD8的荧光强度在THCA和TGCT邻近组织中似乎更高（图9A-I）。
4、在石蜡切片中进行荧光染色分析发现，JMJD8、CD68和CD163染色的照片显示它们在7种癌症中共同表达，JMJD8的荧光强度在THCA和TGCT邻近组织中似乎更高（图9A-I）。
4、在石蜡切片中进行荧光染色分析发现，JMJD8、CD68和CD163染色的照片显示它们在7种癌症中共同表达，JMJD8的荧光强度在THCA和TGCT邻近组织中似乎更高（图9A-I）。
八、JMJD8与其他免疫抑制细胞相关，并与细胞毒性T淋巴细胞功能障碍相关
1、TIMER2.0显示JMJD8与Treg、CAFs和MDSCs之间至少与两种细胞类型呈正相关，还显示了在CESC、COAD、HNSC、LUSC、PAAD和THYM中与JMJD8相关性最高的CAFs。（图10A-B）
2、在BRCA、HNSC、LUAD和SKCM中观察到JMJD8与CD8+ T细胞呈负相关。TIDE web工具发现，在神经母细胞瘤和BRCA中，T细胞功能障碍与JMJD8相关，而在BRCA中发现CTL与JMJD8呈负相关（图10C-D）
九、JMJD8影响癌症治疗反应和JMJD8靶向化合物的分子对接
1、ROCplotter数据结果显示，在GBM中，JMJD8在化疗后无应答者中高表达，在BRCA中，抗HER2后、化疗和内分泌治疗的应答者JMJD8表达更高。（图11A）
2、利用cMap工具在9种不同的肿瘤细胞系中筛选具有jmjd8靶向潜力的前30个化合物。在RNAactDrug中寻找与JMJD8 mRNA表达相关的药物。（图11B-D）
3、在中枢神经系统（CNS）肿瘤细胞系中，JMJD8高表达与GI高50对应（图11E）
4、对JMJD8蛋白进行了同源性建模，并与潜在药物进行了分子对接发现，XMD-1150和XMD-892未能与JMJD8对接，吉尼平和THM-I-94成功，LibDockScore最高。（图11F）
研究总结:
本文首次发现JMJD8在许多癌症类型中都是一个致癌基因。高JMJD8与低基因组稳定性相关。在9种以上的癌症中，高JMJD8与高表达的错配修复基因、stemness、同源修复基因、免疫抑制相关。此外，免疫检查点CD276与JMJD8呈正相关。随后，文中还验证了JMJD8作为M2巨噬细胞标志物，并显示了其与其他免疫抑制细胞和CD8+ t细胞抑制的相关性。最后，筛选出潜在的JMJD8靶向药物，并与JMJD8蛋白对接。提示JMJD8是一种新的致癌基因，它与免疫抑制和DNA修复相关，在许多癌症中是M2巨噬细胞生物标志物。
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