阿尔茨海默病研发管线盘点

阿尔茨海默病（AD）是全球范围内最常见的老年痴呆，AD患病人数已超过3000万，我国AD患者人数也已接近1000万。然而，目前针对AD，仍缺乏有效的对因治疗方法。为此，全球范围内百余项针对AD的药物正在研发中。

全球知名专家Jeffrey Cummings教授分析了截至2023年1月，已进入临床研究阶段的141种药物的研究现状。该文发表在近期的Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 杂志中。

截至2023年1月1日，共有187项1期至3期临床试验评估了141种潜在AD的治疗方法/药物。包括：

55个3期试验中36种药物

99个2期试验中87种药物

33个1期试验中31种药物

在所有临床试验中，最常见的药物是疾病修饰类治疗药物（disease modifying therapy，DMT），共111种药物，占试验药物总数的78%。

在DMT治疗药物中，有49种（44%）生物制剂和62种（56%）小分子。从药物靶点和作用机制来看，在DMT治疗药物中：

22种（16%）靶向β淀粉样蛋白（Aβ）

13种（9%）靶向tau蛋白

24种（17%）靶向炎症

18种（13%）靶向突触可塑性/神经保护

10种（7%）靶向代谢和生物能量（bioenergetics）

7种（5%）靶向氧化应激

4种（3%）蛋白稳态/蛋白病 

从药物的临床试验分期来看，

24种（67%）3期研究药物为DMT治疗

74种（85%）2期研究药物为DMT治疗

25种（81%）1期药物为DMT治疗

而在所有管线中，对症治疗药物（symptomatic agents）仅占21%（N = 30），包括15种（11%）认知增强剂和15种（11%）改善精神症状的药物。

在所有的对症治疗药物中，28种药物（29%）以神经递质作为其生物靶点；这类药物包括认知增强药物和用于减少神经精神症状的药物。

值得注意的是，有40种重新用途的药物（即所谓的已上市“老药”）正在AD的临床开发中，占所有候选疗法的28%。大多数（但不是所有的）药物都是仿制药。

大多数的“老药”目前处于2期概念验证（POC）研究阶段，有12种3期，24种2期，7种1期的“老药”。

作者观察到，AD的临床试验越来越需要对受试者脑内存在β淀粉样蛋白（Aβ）的生物学确认。

共计有64项2期试验和21项3期试验需要脑脊液（CSF）Aβ、CSF Aβ/tau蛋白比值或Aβ PET检查的结果来作为患者符合入组的条件。

此外，有少数试验（4个2期；1个3期）在研究基线期收集了血浆Aβ测量值。

此外，Tau PET开始在临床试验中发挥更大的作用，有6个2期试验和3个3期试验需要在基线时进行Tau PET的检测。

作为试验结果或终点而进行采集的生物标志物也非常重要。比如，抗淀粉样蛋白类的药物其研究通常会纳入淀粉样蛋白测量作为终点指标之一；

而在非Aβ靶点类产品的研究中可能使用Aβ相关生物标志物进行诊断确认，但并不作为终点之一。

共计有20个2期临床试验和16个3期临床试验以CSF Aβ或 Aβ PET作为终点之一；而Tau PET被用作6个2期试验和9个3期试验的终点之一。

作者认为，生物标志物在临床试验中发挥着越来越大的作用，在这些临床试验中，它们具有多种用途，包括风险确定、诊断、监测、药效学测量、预后评估、治疗反应预测和安全性评估。

在药物开发中，生物标记物的使用增加了成功的可能性，并越来越被视为DMT类药物临床试验的“标配”之一。

从整个临床研究阶段的药物靶点分布来看，炎症、Aβ蛋白、神经递质受体、突触可塑性、Tau蛋白生物学、氧化和蛋白稳态/蛋白病是药物开发的主要靶点。

尤其注意的是，与炎症相关的靶点是正在开发中的最大类别之一，占16%（N = 25）；在2期临床研究阶段，针对炎症靶点的药物占正在开发中所有药物的20%。

在过去的几年里，有大量抗炎药物正在研发中，包括：

2020年，抗炎药物有20种（16.5%）

2021年有19种（15%）

2022年有23种（16%）

几乎每种抗炎药物在炎症级联反应中都有不同的靶点。这些试验的结果可能告知哪些靶点可带来疗效，以及哪些靶点的组合可能是必需的。

除了靶点的多样性之外，作者也注意到AD的临床研发管线还呈现出以下几点特征，包括：

临床试验全球化：作者注意到AD临床试验的全球化趋势越来越明显，特别是在大型晚期的临床试验中。

51%的3期临床试验纳入了北美和非北美地区的研究中心。这反映了开展3期试验需要大量的患者和临床研究中心。

与此相比，在99项2期临床试验中，仅有15项（15%）同时纳入了北美和非北美地区的研究中心。

而在所有的187项试验中有83项（44%）仅在北美进行；42项（22%）仅在北美以外地区进行；46项（25%）在北美和非北美地区进行。

招募相对困难：研究招募是AD临床试验的一个主要挑战，也是推迟药物开发决策和推进新疗法到晚期开发，以及可能批准的一个关键原因。

作者注意到，AD临床研究的受试者招募时间通常会超过其药物治疗的时间，比如：

处于3期临床研究阶段的生物制剂的平均治疗时间为103周，但平均需要147周来招募受试者；

同样处于3期临床研究中平均治疗期为56周的DMT小分子平均需要花费99周的招募时间。

而对于对症治疗药物的临床研究，招募方面的挑战更为严峻。

比如，认知增强剂的临床试验，平均治疗周期为25周，却需要平均142周的招募时间；平均治疗期为19周的神经精神症状治疗试验的平均招募时长高达194周。

尽管AD的临床研究面临诸多挑战，过去17年内也仅有2款治疗药物获得了FDA的批准上市。但这些药物的成功表明，对AD相关生物学的理解已经取得了充分的进展，我们已经可以识别出可改善临床功能恶化的致病靶点。

作者认为，除了改进了药物靶点，更多地利用了生物标志物，识别候选药物药代动力学和药效学特征，更好地定义适当的试验人群，和改进的试验方法是最近AD药物获得临床成功的关键原因。

它们的成功为其他AD药物的临床开发提供了良好的基础，也是未来针对更多靶点的药物开发进程中的极为重要的第一步。

主要参考资料：

Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. Alzheimers Dement (N Y). 2023 May 25;9(2):e12385.