Whole-exome sequencing of cervical carcinomas identifies activating ERBB2 and PIK3CA mutations as targets for combination therapy
来自耶鲁
提出合用HER (afatinib/neratinib)和PIK3CA(copanlisib)抑制剂
Significance
为晚期/复发性宫颈癌患者开发新的、有效的治疗方法仍有必要。我们用WES鉴定了宫颈癌复发改变的多种基因，包括RBB2/PI3K/AKT/mTOR、凋亡、染色质重塑和细胞周期通路。使用完全测序的细胞系和 异种移植物，我们发现泛HER (afatinib/neratinib)和PIK3CA(copanlisib)抑制剂是有效的，但只是暂时有效地控制PIK3CA突变的颈部肿瘤异种移植物的体内生长。
相反，不可逆泛HER激酶和PIK3CA抑制剂的组合具有高度的协同作用，能够诱导体内含有ERBB2/PI3K/AKT/mTOR途径紊乱的异种移植物持久退化。
这些发现表明，大部分宫颈肿瘤(> 70%)可能受益于现有的ERBB2/PIK3CA/AKT/mTOR靶向药物。
Abstract
晚期/复发宫颈癌患者的预后仍然很差。我们通过全外显子测序（WES）分析了54种新鲜冷冻标本和15种原发性子宫颈癌细胞系以及匹配的正常DNA，其中大多数都携带16/18型人乳头瘤病毒。
我们在22个基因(包括PIK3CA、ERBB2和GNAS)中发现了反复出现的体细胞错义突变，在腺癌和鳞状细胞癌中发现了广泛分布的胞苷脱氨酶突变模式(TCW motif)。体细胞拷贝数变异体识别出12个拷贝数增加和40个丢失，发生的频率比预期的要高，路径上最频繁的事件与分析单核苷酸变异体发现的事件相似，包括ERBB2/PI3K/AKT/mTOR、凋亡、染色质重塑和细胞周期。
为了确定特异性snv为靶点，我们利用原发宫颈癌细胞系和异种移植物在临床前评估泛HER(afatinib/neratinib)和PIK3CA (copanlisib)抑制剂单独和联合对ERBB2/PI3K/AKT/mTOR途径中含有肿瘤的活性(71%)。在临床前体外和体内模型中，肿瘤隐匿的ERBB2(5.8%)结构域突变对单个药物afatinib/neratinib明显更敏感(P=0.001)。相比之下，泛HER和PIK3CA抑制剂显示出有限的体外活性，并且仅在控制活体生长和PIK3CA突变的颈癌异种移植物中暂时有效。重要的是，copanlisib 和 neratinib 的组合具有高度的协同作用，诱导具有ERBB2/PI3K/AKT/mTOR途径肿瘤的长期消退。
这些发现定义了子宫颈癌的遗传景观，提示大部分子宫颈癌可能受益于现有的rb2/PIK3CA/AKT/mTOR靶向药物。
figure 1 子宫颈癌的体细胞变异模式。69例宫颈癌中改变蛋白质的体细胞突变和拷贝数变异的分布。有代表性的显著突变基因垂直排列
figure 2 ERBB2、PIK3CA和HUWE1功能域和突变保守分析的示意图。观察到的体细胞突变。绿色的点代表检测到突变的患者，紫色和黑色的点代表截断突变
体内体外看靶向药效果：
figure 3 ERBB2胞外区突变宫颈癌对阿法替尼或奈替尼抑制ERBB2的体外和体内反应敏感 AB cell lines；CD vivo
混合用药效果比较好：
figure 4 泛-HER和PIK3CA抑制剂的组合在ERBB2 / PI3K / AKT / mTOR途径发生紊乱的情况下在肿瘤中诱导协同的体外和体内应答。
总结：
WGS测序和靶向药使用相结合
样本量不大：冷冻标本+原代细胞系
工作量不大：细胞实验+老鼠成瘤+老鼠生存
点比较新：靶向药连用的理论基础
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