三十六策 第 6 策 通路圆满
在一个研究项目里有且只有一个主变量，另外的都是次要的变量。主变量用来承担创新的任务，次要变量是为了说明作用机制而存在。
定义
狭义的信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。
广义的信号通路不限于胞外到胞内的信号传递，甚至不限于单个细胞，也包括细胞间的交互通讯。
信号作用于细胞后的结局：促进代谢，细胞分裂，细胞分化，细胞死亡， 或者其他——激活某一种特定的细胞功能。
信号通路 三个基本的构成元件：
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配体和受体
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细胞外的分子信号一般称为配体：激素、生长因子、细胞因子、 神经递质以及其它小分子化合物
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配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体
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蛋白激酶
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执行磷酸化功能
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将 ATP 的磷酸基转移到它们的底物某个蛋白的特定氨基酸残基上去，从而快速改变下游蛋白的构象
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最主要的两类：酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)
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酪氨酸激酶：eg.生长因子受体——胞外段能够接收信号，胞内有一个或者多个特异性的酪氨酸残基。
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丝氨酸/苏氨酸激酶： MAPK
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Western blot 检测通路蛋白和磷酸化蛋白的表达量变化，来表示通路受到影响的情况
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转录因子
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对基因转录有调节作用的蛋白。通路的效应器。
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转录因子：第三信使
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第一信使：胞外的配体
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第二信使：配体受体结合后激活的胞内信号分子(小分子物质)，有助于信号向胞内进行传递，主要作用就是活化蛋白激酶
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第三信使：转录因子这一类 DNA 结合蛋白
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通路有 2 类命名方式，一类就是以关键分子来命名的，还有一类是以表型来命名的。
常见的信号通路
1.NF-κB 信号通路
NF-κB
NF 是核因子，κB 是因为它能与免疫球蛋白 kappa 轻 链基因的增强子 B 序列特异性结合，促进κ轻链基因表达。
一般情况下，在细胞质中 的 NF-κB 处于失活状态，它的二聚体能与一个抑制蛋白 IkB结合成三聚体复合物。
NF-κB 通路已知的主要上游信号是 肿瘤坏死因子 TNF：有两个亚型 TNF-α与 TNF-β
NF-kB 的下游基因包括 CyclinD1 和 c-Myc 这些与肿瘤密切相关的蛋白，还有 MMP-9，VEGF 等明星分子
其中的明星分子有 p65，p50，IKK，IkB。
2. PI3K/AKT 信号通路
PI3K/AKT 信号通路
PI3K 是一种胞内的磷脂酰肌醇激酶。由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 构成。
PI3K 上游信号一般是生长因子受体比如 EGFR，引起二聚体构象改变而被激活。
↓
活化的 PI3K 产生下一级信号，改变 Akt 的蛋白结构。
↓
活化的 Akt 通过磷酸化作用激活或抑制下游一系列底物如凋亡相关蛋白 Bad、 Caspase9 改变，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等表型。
Akt 也可以 激活 IKK，与 NF-kB 通路存在 cross-talk。
PI3K/AKT 的下游靶点是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，也是一类丝/苏氨酸激酶。
PI3K/Akt /mTOR
mTOR 的下游转录因子包括 HIF1α、c-Myc、FoxO 等
PTEN 是一个磷酸酶，可去磷酸化，可减少 Akt 的活化而阻止所有由 Akt 调控的下游信号传导事件，是 PI3K 的负向调节因子。
3. MAPK 信号通路
MAPK ：丝裂原活化蛋白激酶，也是一 种丝-苏氨酸蛋白激酶
细胞因子、神经递质、激素等信号都可以激活 MAPK 的激酶活性。
MAPK 通路是三级激酶模式:MAPK，MAPK 激酶(MEK 或 MKK)以及 MAPK 激酶的激酶(MEKK 或 MKKK)。
MAPK
这三种激酶能依次激活，共同调节着细胞的生长、分化、应激、炎症反应等多种重要的生理/病理效应。
具体信号传导有 4 种主 要的分支路线:ERK、JNK、p38MAPK 和 ERK5。ERK 主要管细胞生长、分化，它的上游信号是著名的 Ras/Raf 蛋白。
4. JAK-STAT 信号通路
跟细胞的增殖、分化、凋亡都有关系，由三个部分组成:
JAK:STAT
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接收信号的酪氨酸激酶相关受体
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传递信号的酪氨酸激酶 JAK
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产生效应的转录因子 STAT
5. TGF-β信号通路
TGF 是转化生长因子，TGF-β信号通路经常会称为 TGF-β/SMAD 信号通路（ SMAD 是 TGF-β信号通路的效应转录因子）
明星分子 BMP(骨形态发生蛋白)
TGFβ:SMAD
6. Wnt 信号通路
β-Catenin 介导的经典 Wnt 信号通路
Wnt 是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。
接收 Wnt 信号的是跨膜受体 FZD 蛋白家族，随后通过下游蛋白激酶的磷酸化作用影响β-Catenin 的降解;
Wnt 激活的时候， β-Catenin 的降解活性受到抑制，胞浆中稳定积累的β-Catenin 进入细胞核后结合 TCF/LEF 转录因子家族，启动下游靶基因的转录。
Wnt/β-catenin
7. Notch 信号通路
Notch 的受体和配体都是膜蛋白，它介导的是两个细胞相互靠近接触之后的活化效应
Notch 信号途径不是通过激酶磷酸化逐步活化传递信号， 它是 Notch 通过三步蛋白酶切水解，一步一步把有转录调节活性的 Notch 蛋白片段释放出来实现活化。
切完的具有核定位信号的Notch蛋白片段叫NICD或者 ICN，翻译过来就是 Notch 的胞内结构域。NICD 与转录因子 CSL 结合，调节下游基因表达。
Notch
8. Hedgehog 信号通路
配体就是 Hh 蛋白，需要经过一系列加工才有活性。
受体： 一种是 Ptc，一种叫 Smo。
转录因子： Gli 蛋白家族
内部具有反馈调节机制：Smo 是正向激活转录因子，但另一个受体 Ptc 能抑制 Smo 蛋白活性，抑制下游通路，实现自我调节。
Hedgehog
9. Hippo 信号通路
由一组保守的激 酶组成，上游的膜蛋白受体感受到胞外环境的信号后，经过一系列激酶的磷酸化反应，最终作用于下游效应因子 YAP 和 TAZ。YAP/TAZ 具有转录调节功能，能对细胞表型精细调控。
Hippo
总结
通路这个变量的作用，喜欢与分子、药物这两个变量中的任意一个配对组合，形成一个解答分子机制的问题模式。有了通路这个因变量，一个课题的科学 假设就升级成了某分子或某药物经由某通路调节某种疾病的某个表型，逻辑层次就达到了疾病、表型、分子和机制 4 个要素。
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