清朝道光年间，日益猖獗的鸦片走私及其巨大的危害越来越引起有识之士的忧虑。1838年12月31日，道光皇帝任命湖广总督林则徐为钦差大臣，前往广东禁烟。林则徐到任后仅10个月，就从英国烟贩手中缴获鸦片21306箱。从1839年6月开始，这些鸦片被运至虎门海滩，全部销毁。
在这一过程中，身为广州当地最高行政长官的两广总督邓廷桢发挥了不容忽视的作用，禁烟运动一开始，其就着手查获了一批贪赃枉法、掩护鸦片走私的大小官员，对包庇烟土走私的督标副将韩肇庆等人，“籍其家，累巨万，官民大服”。尽管如此，邓廷桢对以前的失察仍“愧恨交深”，向林则徐表示“断不敢意存回护，稍予姑纵”。
1839年3月、11月，恼羞成怒的英国人派出舰队在九龙、穿鼻等地连续数次进行武装挑衅，邓亲临前线指挥，取得了鸦片战争前哨站的胜利。1840年6月，鸦片战争正式爆发，英国侵略军在广东沿海遭到林则徐和水师提督关天培等人的迎头痛击，于是转攻福建厦门，已经转任闽浙总督的邓廷桢再次亲临前线，调动部署军队，激励官兵奋勇作战，取得了厦门保卫战的胜利。
然而，鸦片战争的结局最后还是败了，林则徐、邓廷桢等爱国者被腐败的满清王朝宣布为“罪人”，“交部严加议处”；后来又以“病民误国，办理不善”的罪名，将他们革职，林则徐被发配新疆，邓廷桢则前赴广东，“以备查问差委”。当时，在广州担任两广总督的是新任钦差大臣琦善，他不仅撤除了广东沿海的备战措施，还准备接受与满足英方提出的大部分要求，对于英国从厦门、香港两地中割让一处的要求，也准备接受，并就割让厦门，还是割让香港的事情与邓廷桢商量。
邓廷桢此时虽然是戴罪之身，但毕竟在广东、福建任职多时，深知厦门、香港两地的重要地位与价值，于是不顾个人荣辱安危，向琦善尖锐地指出:“厦门全闽门户，夷居厦门可以窥内地。且澎湖、台湾之在厦东者，声势为所隔绝，不得联络。其害至深，固万无许理。”邓廷桢在指出厦门不能割让以后，更详细地讲述了香港不能割让的理由：香港亦在粤洋中路之中，外环尖沙咀、裙带二屿，夷舶常借以避风浪，垂涎久矣。今一朝给予，彼必筑建炮台，始犹自立，且入而窥伺。广东货船、鳞泊黄埔，辎重在焉，共白黑夷之居夷馆者以千百计，皆香港应也。与之良非所便。
最后虽然邓廷桢的意见未被采纳，也未能阻止英军对香港的武装占领和1年后《南京条约》的签订，但毕竟为反对出卖香港发出了第一声呐喊。
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