CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的进展

CAR-T细胞疗法利用人体免疫系统对抗恶性疾病的自然能力，并根据不同的疾病选择不同的增强免疫系统的方法，在各种血液系统恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用。

近期，北京大学人民医院黄晓军教授团队发表综述，讨论了CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的进展。

B 细胞恶性肿瘤中的潜在靶点

CD19是CAR-T的经典靶点，然而，在B细胞恶性肿瘤中，CD19常常出现脱靶，造成肿瘤复发，急需研究其它靶点来克服。CD22和CD79b是最近发现的两个潜在靶点。

CD22在大多数B淋巴母细胞白血病病例中表达，在最近一项研究中，虽然大多数B淋巴母细胞白血病患者之前的CD19 CAR-T治疗失败，但使用第二代CD22 CAR-T细胞后达到73%完全缓解。在另一项研究中，34例来自中国的B淋巴母细胞白血病患者在CD19 CAR-T细胞治疗后复发， 之后，使用CD22 CAR-T 细胞治疗，达到70%的完全缓解率。

CD79b是成熟细胞发育和维持的重要介质，最近的研究通过体外和淋巴瘤异种移植模型证明，单独或联合靶向CD79b CAR-T细胞有望治疗B细胞淋巴瘤。

BCMA 定向CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤

B 细胞成熟抗原 (BCMA) 特异性表达在大多数多发性骨髓瘤患者的骨髓瘤细胞中，临床试验表明，BCMA CAR-T细胞的总体反应率为43%–100%。

目前，针对BCMA和CD38或BCMA和CD19的双特异性CAR-T细胞的研究也显示出令人鼓舞的结果。

CD30是治疗HL的靶点

在一项 I 期临床试验中，对复发或难治性霍奇金淋巴瘤（HL）患者输注靶向CD30的CAR-T细胞，结果有39%的客观反应率。拉莫斯等人报告了9例复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者的治疗结果：8名在接受输注时有活动性疾病的患者中，2名 (25%) 达到完全缓解，一名在输注时已经处于完全缓解的患者维持完全缓解状态超过2年。

T细胞恶性肿瘤中的 CAR-T

临床前研究表明，CD7 CAR-T细胞在体外和体内对T细胞恶性肿瘤具有强大的活性。来自中国的一项研究证明了CD7 CAR-T细胞治疗复发/难治性急性T淋巴细胞白血病的疗效，80%的患者在输注后1个月达到最小残留病阴性完全缓解。其它有希望的靶点包括 CD5、CD4、CD30和CDTRBC1，目前正在等待临床疗效结果。

急性髓系白血病中的CAR-T疗法

因为髓样抗原通常在正常造血干/ 祖细胞上共表达，所以，治疗急性髓系白血病的关键问题是找不到特异性抗原。目前，许多CAR-T细胞临床试验正在进行中，其中大部分涉及靶点 CLL-1、CD33 或 CD123；但是，这些疗法的临床疗效仍不确定。

CAR-T 细胞疗法耐药机制及潜在解决方案

要解决CAR-T细胞疗法的耐药问题，就要提高CAR-T细胞的持久性。目前的策略包括：

01

优化CAR的结构，或对CAR-T细胞进行基因组编辑，“删除”其表面抑制性受体。比如，研究者给CAR-T细胞插入一种新型的可变片段，已证明其在体外和体内都具有很强的持久性和杀伤能力。

02

在输注CAR-T细胞之前先进行化疗。一项荟萃分析发现，在细胞输注前接受淋巴清除方案的患者，6个月无进展生存率为94.6%，而未接受淋巴细胞清除方案的患者仅为 54.5% (P < 0.001)。

03

上文谈到的双/多靶向CAR-T细胞，许多研究小组试图通过同时靶向CD19和另一种抗原（如CD22或CD20）来开发双靶 CAR。这样即使CD19失效，另外一个抗原也能继续发挥作用。

参考文献

Xu Z, Huang X. Cellular immunotherapy for hematological malignancy: recent progress and future perspectives. Cancer Biol Med. 2021;18(4):966-980. doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0801