癌症中的E2F转录因子家族

大家好，本期给大家分享的主题是与细胞周期密切相关的E2F转录因子家族知识。E2F转录因子可以通过严格控制细胞周期、维持基因组完整性以及应对复制压力和 DNA 损伤，在预防肿瘤发生方面发挥着重要作用。感兴趣的小伙伴可以花一些时间阅览肯定会有所收获。

癌症中的E2F转录因子家族

细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)-RB-E2F 调控轴组成了驱动细胞周期进程、决定基因组复制的时间和准确性、并确保遗传物质准确传递的核心转录机制。该调控轴的最终效应子是编码转录激活因子和抑制因子的8个不同 E2F 基因家族的成员（E2F1-8）。E2F 转录活性在整个细胞周期中通过转录和翻译调控、翻译后修饰、蛋白质降解、与辅因子的结合和亚细胞定位等过程受到严格调控。该调控轴的一个或多个关键成分(CDKs, cyclins, CDK inhibitors and the RB family of proteins) 的改变几乎发生在所有癌症中，使致癌E2F活性升高，导致细胞不受控制的增殖。

E2F 活性对于正常的细胞稳态意义重大，还具有超出细胞周期调节外的作用，当其失调时会导致癌症，包括在细胞凋亡、代谢和血管生成等过程。本期会给大家分享E2F的参与细胞周期的过程和癌症中的功能，以及E2F转录靶点的错误表达如何促进癌症。

 细胞周期中E2F基因的调控和活性(ref: PMID 31053804; IF: 60)

 癌症中E2F的角色

一、E2F与细胞分裂

E2F在确定细胞何时分裂方面起着关键作用。E2F靶基因的表达在 G1 期间逐渐增加，必须达到临界水平，细胞才能通过限制点并进入S期。当E2F的负调节因子（CDKN1A、RB）过度表达时，细胞进入更深的静止状态，而正向E2F调节因子（MYC或CCND1）的过度表达降低了数量促进细胞周期进入所需的丝裂原刺激。这表明可以通过E2F转录程序的致癌激活推动原本保持静止的细胞增殖。

细胞周期中E2F基因的功能(ref: PMID 31053804; IF: 60)

二、染色体不稳定性和异常基因组复制中的E2F

染色体不稳定性 (CIN) 是细胞周期驱动突变的来源之一。CIN和有丝分裂过程错误产生的非整倍体，与预后不良和耐药性有关。许多E2F靶基因在有丝分裂过程中具有公认的作用，这些基因的表达失调会导致染色体滞后、染色体断裂和缺失，从而导致非整倍性。Vassilev等人通过功能丧失试验确定了42个对于防止异常 DNA 复制至关重要基因，这是CIN的关键步骤。许多鉴定的基因是众所周知的E2F靶基因，这些基因涉及了DNA复制起点的许可或有丝分裂。

RB和E2F在经历核内复制的细胞倍性中起关键作用，表明该途径的失调可能促进癌细胞的多倍性或非整倍性。RB-E2F 通路的成分与促进多种癌症类型的非整倍体有关，例如乳腺癌、膀胱癌、肝癌、肺癌和视网膜肿瘤等。

三、E2F活性依赖和复制压力

E2F参与复制应激的恢复和耐受

复制叉减慢或停滞是复制压力的一个关键特征，导致单链 DNA 长时间暴露于细胞环境，使细胞对 DNA 损伤敏感并促进基因组不稳定性。在E2F活性正常的细胞中，复制应激延长了E2F靶基因的表达，然后稳定复制叉，导致复制压力的解决并减少DNA损伤。

复制压力的一个原因是核苷酸库的耗尽。CHK1通过磷酸化和调节具有检查点功能的靶点（eg:E2F6）解决复制压力。在正常情况下，E2F6 在S期启动对E2F靶基因的转录抑制。在复制应激期间，E2F6被CHK1磷酸化抑制，延长S期的E2F活性和E2F靶基因表达，并使细胞从复制应激中恢复。在转化细胞中，由于E2F 靶基因的表达改变和/或由于高增殖率导致的核苷酸库消耗，E2F活性的增加可诱导复制应激。事实上几个E2F靶基因（eg:CCNE）过度表达会诱导复制压力并降低基因组稳定性。

致癌基因诱导的CDK-RB-E2F 调控轴失调会导致高E2F活性导致复制应激，同时它可能使细胞能够耐受复制应激。这可能是某些肿瘤细胞对异常高水平E2F活性的依赖。

细胞周期中E2F基因的功能(ref: PMID 31053804; IF: 60)

 四、E2Fs在DNA损伤反应和细胞凋亡中的作用不断提升

E2F活性失调促凋亡功能在很大程度上归因于E2F1（似乎高度依赖于细胞类型和环境）。细胞可能对 E2F1 的水平高度敏感，低水平的外源性 E2F1 促进细胞周期进程，中等水平诱导细胞周期停滞，高水平导致停滞和细胞凋亡。其他 E2F 也已被证明参与DNA损伤反应和细胞凋亡，包括 E2F2、3、4、7、8（E2f7作为p53靶点，可以抑制细胞周期E2F靶基因的表达，加强或维持 p53 启动的细胞周期停滞）。

E2F靶基因CHK1 可以通过磷酸化调节 E2F3、E2F7和E2F8 的活性。Drosophila melano gaster遗传模型表明，除了诱导典型的凋亡转录程序外，E2F还可以通过控制参与氧化磷酸化和电子传递的线粒体相关基因的表达来参与细胞凋亡。

五、癌症中的非经典E2F功能

E2F功能最常见是与细胞周期调控相关，许多研究报告表明E2F的非经典作用不仅是与癌症高度相关的增殖调控。例如，E2F7和E2F8已被证明通过与缺氧诱导因子1物理作用调节血管内皮生长因子A (VEGFA)的表达来诱导血管生成。乳腺癌小鼠模型中，E2F1和E2F2调节是对血管生成、细胞外基质重塑和肿瘤细胞与内皮细胞之间的相互作用至关重要的一组基因表达。

因此，E2Fs失调不仅通过调节细胞周期和基因组稳定性来促进肿瘤发展的早期阶段，而且还可以推动良性肿瘤向恶性转移癌的发展。E2F1还通过增强糖酵解来调节癌细胞的代谢，并且已被证明可以调节肌肉和脂肪中的氧化代谢基因。这些功能有助于肿瘤细胞能量代谢的重新编程，这是在缺氧和营养缺乏状态下增殖和癌症进展所必需的。

 关于E2F发表的生信文章

一、Expression and prognostic role of E2F transcription factors in high-grade glioma(CNS Neurosci Ther; IF:5.2)

全文很简单都是最基本的生信分析：

1、刻画E2F家族表达情况

 2、高级别胶质瘤中的预后能力

3、功能分析

4、实验验证

二、Bioinformatics Identifification of the Expression and Clinical Signifificance of E2F Family in Endometrial Cancer(Front Genet; IF :4.599)

E2F纯生信文章，分析比上一篇内容多一些，但是没有实验加持：

1、刻画E2F家族表达情况

2、E2Fs相关性

3、E2Fs在子宫内膜癌中的预后能力刻画

 4、E2Fs突变特征分析

5、E2Fs耐药性分析

6、E2Fs与免疫细胞的相关性分析

从以上两篇文章可以看出E2F转录因子的生信文章都是基于E2F转录因子在表达、预后、功能、突变等层面做了简单的分析。虽然分析很简单，但是从结果看E2F在不同的癌型中都发生了显著，文章影响因子水平相对来说是不错的。

细心的读者也应该发现了这两篇文章其实都并没有涉及E2F转录因子的靶基因，而我们在背景中也介绍了E2F靶基因的表达失调对于癌症的促进作用。这个方向还是大有可为的，感兴趣的小伙伴赶紧收藏好吧！同时生信人也为不会做分析的小伙伴推出了E2F转录因子相关的各个方向的生信分析思路，有想法不要错过这个方向，副推还有最新上线的m6A思路记得打卡噢！