近年来，无论是全球还是中国，相对比较冷清的头痛领域，尤其是偏头痛方面的研究变得火热起来。
在全球临床研究登记平台ClinicalTrails 网站中采用Migraine这一主题词检索得到959条记录，而正在进行中活跃状态的有274项研究，其中约有1/3为新药的临床I期-III期的研究。
自2013年以来偏头痛领域的研究项目逐年增加，目前已呈井喷之势。
——笔者按
偏头痛的药物治疗包括两大类疗法：
（1）发作期（急性期）的止痛治疗——旨在终止发作，缓解症状；
（2）非发作期（缓解期）的预防性治疗——旨在减少发作次数，改善患者生活质量。
在这两种疗法上都有一系列在研或已在国外获批的新药物和新疗法。遗憾的是，国内永远要慢一步。
目前研发中的药物主要面向两个靶点，包括三大类药物。两个靶点，即5-羟色胺（5-HT）受体和降钙素基因相关肽（CGRP）。
三类药物，即针对5-HT的5-HT1F受体激动剂，和针对CGRP的大分子类生物抗体以及小分子受体拮抗剂。
那么，放眼中国和全球市场，未来可能的偏头痛药物会有哪些呢，偏头痛市场前景到底如何？
一、5-HT1F受体激动剂——地坦类
地坦类药物并不是一个全新作用机制的药物，是在现有最常用也是最有效缓解偏头痛发作的曲普坦（Triptans）类药物基础上进行了一小步的创新。
牛顿曾经说过，我之所以成功，是因为站在巨人的肩膀之上，这适合很多药物的研发思路。
曲普坦类和地坦类药物均是脑内一种重要的神经递质血清素，也被称为5-羟色胺（5-HT）的受体激动剂。
5-HT是脑内分布及其广泛的一种神经递质，发挥着许多不可替代的生理功能，比如情绪，睡眠，体温，疼痛的调节过程，并且对外周血管也有重要影响。
如此广泛的分布和功能当然需要更多的受体来配合，5-HT有7种类型的受体，地坦和曲坦类的药物靶向作用的是5-HT1受体，包括5-HT1A, 1B, 1D, 1F这四种。
5-HT1B受体主要介导血管收缩，同时也和5-HT1D/1F受体一起介导神经元冲动传导的抑制作用。
老一代的曲普坦类主要与1B和1D两种受体结合，因此在发挥抗偏头痛作用的同时，也不可避免地导致心血管收缩等副作用，而新一代的地坦类药物则避免了与1B受体的结合，仅选择性靶向1F受体来减少相关的不良反应。
地坦类家族出生的第一个娃叫做Lasmiditan，是礼来家的，这是一种高选择性5-HT1F受体激动剂。
III期SAMURAI研究结果显示，200mg Lasmiditan治疗后头痛完全缓解率为32.2%，而安慰剂组仅为15.3%。常见的不良反应包括眩晕、疲乏、恶心、失眠等。
Lasmiditan于2018年11月递交FDA 新药申请，2019年10月获批上市，商品名为Reyvow，用于偏头痛发作的急性期治疗。
目前，国内正在进行临床III期研究中。
二、CGRP抗体家族
CGRP学名叫做降钙素基因相关肽，这是一个含有37个氨基酸的小分子肽类，1983年首次被学者关注到。
目前的研究获知CGRP在脑内和神经组织中广泛分布，在三叉神经节（头面部疼痛的主要感受器）中的50%神经元可与CGRP产生相互作用，而且在偏头痛发作的患者中也确实观察到了CGRP这一分子浓度的显著上升。
因此，抑制CGRP及其作用成为了目前最新的抗偏头痛治疗靶点。
目前CGRP抗体家族已有四个药物于美国成功获批上市，上市时间相近，可谓是这一家族中的“四胞胎”。
这四个兄弟分别是：
安进/诺华家的Aimovig（Erenumab-aooe，AMG334）
礼来家的Emgality（Galcanezumab-Gnlm, LY2951742）
梯瓦家的Ajovy（Fremanezumab-Vfrm，TEV-48125）
灵北/Alder家的Vyepti （Eptinezumab-jjmr）
这四个兄弟出生的“准生证”上标注的都是用于偏头痛的预防性治疗。
从作用机制来看，只有Aimovig是靶向CGRP受体的，其余三者都是靶向CGRP的抗体。
在疗效和安全性方面，几款抗体的数据大致相当。
疗效方面，相较于对安慰剂，这几款药物每个月内平均可减少2天左右的偏头痛天（偏头痛天定义为：偏头痛发作时间>2小时的天数）。
安全性方面，几款药物均和安慰剂保持相似的不良事件发生率，严重不良事件的发生率均控制在2%以下。
使用方法上，Aimovig和Emgality是每个月皮下注射，Ajovy则是提供了每个月及每个季度皮下注射两种选择。而最近刚上市不久的Vyepti 是首款用于偏头痛预防性治疗的静脉注射类药物，每个季度仅需一次用药。
三、CGRP受体拮抗剂（Gepant类药物）
这一类的药物与CGRP的抗体姑且可论为堂兄弟吧，它们同属于CGRP药物大家族中的成员，只不过个头比抗体要小多了，而且命运也比不上它们的堂兄弟们顺利。
这一家族中第一个娃叫做Olcegepant（代号BIBN4096BS），来自于勃林格殷格翰公司。
临床研究数据显示，其疗效和安全性都很不错。但是，其口服生物利用度低，只能静脉注射使用，限制了它的进一步临床开发。
第二家先行者为默克公司，其开发的CGRP受体拮抗剂Telcagepant（MK-0974）在2014年公布的II期临床研究结果中显示存在严重肝毒性（转氨酶显著升高），从而提前终止研究和后续研发计划。
另一款CGRP 受体拮抗剂 MK-3207，也因肝毒性问题而止步于1 期临床药理学试验。
因屡屡受挫，默克心灰意懒将自家CGRP家族的第三个娃Ubrogepant（MK-1602）转卖给了艾尔建。
却不承想，老三是最争气的一个娃，已于去年圣诞节之前获得FDA批准，顺利诞生！它也是首个用于偏头痛急性治疗的小分子CGRP类药物，商品名为Ubrelvy。
两项III期双盲RCT研究和两项长期安全性扩展研究证实了Ubrogepant在疗效和安全性上的一致性，并没有明显肝脏安全性风险。
尽管小分子Gepant药物研发之路走的并不顺利，但总算迎来了第一缕胜利的曙光，这为其他的Gepant类分子的药物研发带来了希望。
既Ubrogepant之后，艾尔建目前还在开发另一款名为Atogepant的CGRP受体拮抗剂，旨在获得偏头痛预防性治疗的适应症，从而加强在这一领域的产品线布局。该产品目前正在全球和中国进行III期临床研究。
此外，另一款CGRP受体拮抗剂，由Biohaven公司研发的Rimegepant（BMS-927711）也于今年2月份获得FDA下发的“准生证”，与之前的兄弟Ubrogepant情况类似。据悉，目前也正在中国积极筹备开展III期临床研究。
此外，Biohaven公司旗下还拥有另一款鼻用的CGRP受体拮抗剂BHV-3500, 日前正在进行II期临床研究。
除了这三大类药物之外，其实还有其他作用机制的在研药物，包括：
AOBiome公司的AOB-203 ：这是一款抗生素，应该和偏头痛的脑肠轴机制有关，目前正在II期研究中；
Winston公司的Dolorac：一种组胺H1受体拮抗剂；
NeuroAxons公司的NXN-188 ：一种NOS 抑制剂和曲普坦类药物的复合制剂；
Lateral公司的LAT8881：目前正在进行一项II期概念验证性研究，用于偏头痛的急性治疗。
四、结语：偏头痛市场前景怎么样？
偏头痛的研究可谓是如火如荼，那么真实的偏头痛市场情况又是怎样的呢？
这个得先从偏头痛患者人群讲起。从流行病学数据来看，美国人群偏头痛的患病率约为15.3%，中国人群年患病率为9.3%；也就是说，我国人群约每十个人中就有一个偏头痛的患者。
然而，偏头痛的临床治疗存在着巨大的未被满足的治疗需求。目前用于急性发作的特异性治疗药物曲坦类存在安全性限制；而被指南推荐的单纯止痛药物效果有限，且存在滥用风险。
在预防性用药方面，全球获批的只有托吡酯和肉毒毒素，在国内尚没有一种特异性获批用于预防性治疗的药物。
根据去年发表在Nature子刊上一篇分析显示，偏头痛药物市场预计将在未来10年内实现大幅增长，规模可能会超过110亿美元；
到2027年，CGRP靶向药物销售额有望超过65亿美元，其中口服CGRP拮抗剂预计超过40亿美元。
驱使偏头痛市场增长的因素包括疾病患病率增长，新药研发，生活方式改变和激素类药物的使用。
主要参考资料：
1. Novel Medications for the Treatment of Migraine. Headache. 2019 Oct;59(9):1597-1608.
2. BioPharm Insight
3. https://www.clinicaltrials.gov/.
4. Sparrow A M , Searles J W . The market for migraine drugs. Nature Reviews Drug Discovery, 2019.10.1038.
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