这是一篇2016年发表在cell reports的文献： Formation of Chromosomal Domains by Loop Extrusion
介绍了一种Topologically Associating Domains (TADs)的生成的“挤压”模型。 在这个过程中，loop-extruding factors(LEF)，比如说粘连蛋白，CTCF，会形成逐渐变大的环(loop)，但由于与边界蛋白的相互作用而在TAD边界处停滞。利用这种的模型，可以模拟TAD的生成和其他的Hi-C的数据。和传统的模型不一样，每个TAD由通过挤出动态形成的多个loop组成，而不是单个静态loop的组成。最后，这个模型对于包括增强子 - 启动子相互作用，定向特异性染色体环化和有丝分裂染色体压缩等生物学过程进行了解释。
这个图是loop extrusion的模型：
1）首先是一些LEF因子（黄色小球）会结合到染色质上，对染色质进行一个挤压，然后形成loop.
2）这个loop是动态形成的过程，但是在遇到边界因子（如CTCF）就会停止扩张延伸。（TAD的边界富集了CTCF）
interphase loop extrusion model
随着很多的文章报道发现TAD对基因的调控起很大的作用。很多TAD是比较均匀的，如图A的第一个图，但是有的TAD内部分布不均匀。而且可能会有一些峰（如图A中箭头位置），但是再后续的研究当中，这些峰也不稳定。
image.png
现在有几个现象及问题：
第一 只有50%的TAD显示出了这些peak峰
第二 这些边界座（boundary loci）在FISH和其他的作用下永远存在
第三 尽管TAD在domain上富集，但是loop之间的互作不清楚。
所以，弄清楚TAD的形成非常重要（这也是这篇文章提出的科学问题）
part one：
他们认为TAD的形成是和loop的动态变化有关，那么首先，这个loop是如何形成的？
loop 的形成是一个动态的过程，他们定义LEF的活动是受到了BE的限制，也就是说当遇到BE的时候，loop的活动会被停止。（如果loop一边的活动因为遇到了BE受到了限制，另一边的活动还可以继续，在没有接触到BE的情况下。）
loop可以被“挤压”形成，可以被解聚，可以被相关联（初始产生），当遇到别的LEF的时候loop的产生可以被停止，遇到BE（boundary element）的时候，也会被停止。
loop 形成的动态过程
part two：
为了探究有丝分裂过程中的loop-extrusion的动态变化过程。他们建立了一个最小化模型。首先他们选定一个10Mb的区域，通过确定BE来联系LEF的动态变化。然后选了10nm纤丝（大概是3个核小体或者是600bp长度的DNA）用openMM去模拟分子动力学。当LEF结合到了染色质上，会形成一个bonds。当解除LEF时，bonds被移除。 通过10Mb区域连续分离180kb，360kb和720kb。通过后续的模型结果显示360kb的效果好点。
对于LEF持续性和分离，可以模拟的Hi-C图上观察到TAD的形成。此外，这些模拟说明了LEF和BE的联合作用对于loop的动态形成非常重要。
Hi-C loop 形成
这些观察结果一起支持一种机制，其中CTCF充当BE的时候，LOOP的形成是通过LEF不断的挤压而来。而loop的动态变化会造成TAD的形成。
part three ：
TAD的动态形成是如何被探究的呢？
定义了一个p(s)为Hi-C数据中相互作用的频率，s为距离。在TAD的长度为180kb，360kb，720kb的长度下，（为什么选择180kb的倍数呢？我的理解是一个核小体上缠绕的DNA的长度为146bp，然后再加上了连接DNA的长度取了180bp）探究距离和频率之间的关系。那么既然是探究关系，必须得去拟合二者数据。
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