本文译自Autophagy: a druggable process that is deregulated in aging and human disease
（原文为Guido Kroemer根据系列文章编辑而成）
自噬(“自食”)是细胞生物学中最引人注目而又微妙调控的现象之一。与细胞分裂、分化和死亡类似，自噬在多种疾病中受到干扰，过度或不足的自噬可能导致疾病。人们已经进行了许多尝试，以确定自噬的特异性诱导剂或抑制剂，并将其用于治疗自噬失调引起的病症。目前，一些主要疾病类别(包括但不限于衰老、心血管疾病、感染性疾病、肿瘤、神经退行性疾病和代谢疾病)正在研究自噬的致病性异常及其药理学纠正。在良好的临床前结果的推动下，一些临床试验正在探索将自噬作为治疗靶点。
前言
大自噬，在这里被称为“自噬”，是细胞内稳态和应激适应的关键，它是一个促进隔离于自噬体的胞内物质经溶酶体降解的过程。自噬在衰老的生物体内减弱，威胁其功能和生存。此外，自噬在多种慢性疾病中，包括(但不限于)感染性、肿瘤性和神经退行性疾病，不能维持细胞功能。这一观察最初是在包括啮齿动物在内的模型生物中进行的，现在已被人类的相关临床证实。因此，自噬基因的多态性与乳腺癌等恶性肿瘤、炎症性肠病、分枝杆菌感染、哮喘、慢性阻塞性肺病、系统性红斑狼疮和遗传性神经系统疾病相关。自然地，自噬成为目前细胞生物学和病理生理学研究最多的现象之一。鉴于其广泛的临床意义，自噬已成为药物发现和开发的一个主要靶标，正如本系列自噬综述所讨论的，这些综述涉及自噬在重大、社会经济相关疾病中的意义。
自噬相关的病理性疾病
肿瘤形成。关于自噬缺陷在癌症发生发展中的重要性目前仍存在争议。在老鼠中，自噬的遗传缺陷(如肝脏特异性自噬相关基因7 [Atg7]的敲除或编码Beclin1的ATG Becn1单倍体剂量不足)引起癌症发病率的增加。同样，Atg5或Atg7敲除可以增加p53降低概率、KRAS介导胰腺癌的概率，Atg5敲除会加速KRAS介导肺癌初始肿瘤形成。然而，一项针对人类乳腺癌的初步研究表明，功能beclin 1的丧失与肿瘤发生无关。尽管存在反例，越来越多的证据表明自噬可能在癌症中发挥双重作用。虽然自噬的功能或遗传抑制可能加速早期的肿瘤形成，但自噬往往是肿瘤进展的关键，尤其是在癌细胞必须适应缺氧条件下的生存挑战或在失去了通常的tropic support之后。
心血管疾病。自噬的作用在心脏疾病中也存在争议。为了避免与衰老相关的多种心血管疾病，自噬是必需的，例如，短暂、亚致死的局部缺血机制可以保护心脏免受大面积梗死引起的持久缺血。此外，不同细胞类型的自噬缺陷会导致动脉硬化和其他心血管疾病。然而，自噬也可能在压力超负荷引起的心脏重构中起致病作用。
免疫相关疾病。自噬介导细胞内病原体(如结核分枝杆菌)的清除，是免疫防御最原始的机制之一。值得注意的是，部分自噬机制与吞噬作用、内吞作用和非典型蛋白分泌有关，这意味着自噬相关基因的突变可能影响自噬之外的其他免疫相关过程。因此，自噬(或参与自噬过程的蛋白)在炎症和免疫反应中发挥多种多效性作用。自噬在免疫系统中的优势作用是促进细胞内细菌的清除、介导抗炎反应、改善抗原递呈以及促进T细胞记忆。
神经退化。有充分的证据表明，自噬缺陷可以导致许多神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和ALS。神经元不能增殖，其内积累的蛋白质无法因分裂而被稀释，只能通过自噬被清除，这就意味着，一旦错误折叠蛋白质生成增加或对这些蛋白质的自噬清除减少就会导致疾病发生。几种家族性形式的帕金森病存在对线粒体吞噬基因的改变，即功能障碍线粒体的自噬清除发生突变，这意味着自噬与神经退行性变之间存在直接的遗传联系。这种直接的遗传联系在家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)中也可以观察到，自噬适应蛋白如sequestosome 1和optineurin受到功能缺失突变的影响。
老化。老年个体中自噬是不够的，要么是因为自噬通量减少，要么是因为有太多“货物”是由慢性细胞损伤造成的。在从酵母到哺乳动物——包括啮齿动物和猕猴在内的生物模型中发现，旨在诱导整个身体自噬水平的方法，比如饮食干预措施(如一般热量限制、特定的蛋白质限制或者限制单一氨基酸)或药物(如补充与亚精胺或雷帕霉素)可以减少与年龄相关的疾病发病率并延长寿命。重要的是，至少在酵母、线虫和苍蝇中有大量证据表明，任何一种能延长寿命的营养、药理或基因操作同时也会增加自噬。
自噬的治疗操作
自噬诱导的基因治疗。在啮齿动物模型中，旨在诱导自噬的基因治疗方法对多种疾病有积极作用，这些模型包括老化(整个有机体中过表达ATG5)、肥胖(肝细胞过表达ATG7或pro-autophagic转录因子EB (TFEB))、癌症(KRAS诱导肺腺瘤表达beclin - 1)、β-amyloidα-synuclein引起的神经退化或毒性(大脑中过表达TFEB或beclin–1，或能够抑制溶酶体半胱氨酸蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶抑制物B被敲除)、肌变性模型(TFEB或beclin 1靶向骨骼肌)和慢性肺部炎症引起的囊性纤维化(肺表达beclin 1)。
自噬的药理学诱导物。基于自噬的遗传诱导可以促进健康的效应，一些工业和学术实验室正试图开发用于自噬刺激的小分子。通过激活pro-autophagic如AMPK或蛋白脱乙酰化酶sirtuin酶1或抑制自噬的负调控因子如mTOR复合物1 (mTORC1)、某些去泛素化酶以及乙酰转移酶EP300等可以诱导自噬。另一种诱导自噬的策略是模拟饥饿的广泛生化效应，导致乙酰辅酶A的消耗。因此，抑制生物合成乙酰辅酶A所需的酶反应是一种高效、无毒的自噬刺激方法。此外，自噬可由多种亚致死(hormotic)应激触发。因此，一些FDA批准或非处方药能够刺激自噬，但大多数药物存在多效性，很难解析自噬增加对患者治疗的贡献。部分药物的作用目前正在临床试验进行研究。
自噬抑制基因治疗。已在几种小鼠模型中应用自噬的基因抑制治疗并对疾病结局产生积极影响。因此，潜在肿瘤细胞中关键自噬基因(如Atg5和Atg7)敲除引发的自噬失活可以防止KRASG12D或BRAFV600E诱导的肺腺瘤或腺癌的进展。这些基因操作似乎对缺乏p53表达的肿瘤特别有效。无论在体内还是体外，必要的自噬基因的敲除也能使肿瘤细胞对化疗或放疗敏感，这支持了治疗性自噬抑制化疗或放射增敏的观点。
当必需的自噬基因Atg7在小鼠全身水平上不可逆失活时，小鼠免疫系统会发生急性的、潜在的致命缺陷，几天内代谢指征明显改变，然后几乎所有器官发生退化过程(数周内),最后发生大脑功能障碍(两个月内)。这些结果清楚地表明,长期、全面抑制自噬并不现实。相反，应该尝试部分或间歇性抑制自噬。
自噬的药理学抑制剂。自噬是一个极其复杂的过程，多个酶复合物以时间和空间协调的方式参与其中。因此，这为药理上靶向某些酶反应以抑制自噬提供了可能，这些酶包括但不限于蛋白激酶、脂质激酶和蛋白酶。必须注意的是，即使是完全特异性的抑制某种激酶或蛋白酶的药物，因其未知的药理作用也可能会影响到其他与自噬不相关的过程，随之而来就是重大的副作用风险。在多个临床试验中采用了相对非特异性的溶酶促渗剂，如氯喹和3-羟基氯喹，以抑制自噬作用，进而治疗肿瘤。
展望
自噬调节剂的药理学发展还处于起步阶段，可以很容易地预见，新的、相对特异性的诱导剂和抑制剂将很快用于临床前和临床表征。矛盾的是，目前临床中自噬诱导剂远比自噬抑制剂要多。在整个机体水平上，自噬容易受到饥饿的刺激，至少在小鼠中是这样，是否有可能创造出比限制热量摄入或雷帕霉素更安全的自噬诱导物还有待观察。另一种策略是针对特定细胞类型或组织的工程自噬诱导物，从而允许一种新的特定干预治疗。目前，大量临床试验将之前用于治疗疟疾和风湿性关节的非特异性药物作为自噬抑制方案用来治疗癌症。不过，这种药物如果成功地产生了抗肿瘤效果，这种效果是来自抑制癌细胞自噬作用，还是通过其他细胞毒性或免疫调节作用还有待观察。在进一步的治疗突破出现之前，开发真正特异的自噬抑制剂是很重要的。因此，整个基础和临床研究人员正期待着高度特异性自噬调节剂被开发出来。
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