长期以来，索拉非尼是晚期HCC治疗的唯一药物，但一旦患者病情出现进展，或对索拉非尼出现不耐受性，医师则往往拿不出标准的治疗方案。化疗虽然在HCC二线治疗中的作用尚不明了，但仍然是医师不得不尝试的治疗方案之一，这种情况一直到FDA批准瑞戈非尼与纳武单抗用于接受索拉非尼后病情进展的患者的二线疗法时，才有所改观。一项Ⅲ期随机化的CELESTIAL试验证实了Cabozantinib的整体生存效益，REACH-2试验证实了Ramucirumab对伴有甲胎蛋白水平升高的HCC患者的整体生存效益。下面“港安健康”来带大家了解。
一、瑞戈非尼
瑞戈非尼是由拜耳公司开发的一种血管源性VEGF1~3、瘤原性与基质受体酪氨酸激酶抑制剂，最早于2012年9月获FDA批准用于转移性结肠癌的二线治疗。2017年4月，FDA以Ⅲ期、随机化、双盲与安慰剂对照的RESORCE试验为依据，批准瑞戈非尼用于HCC的二线治疗。RESORCE纳入的患者均对索拉非尼有良好的耐受性(停药前28天采用≥400mg/d的剂量至少治疗20天)，而且肝功能均为Child-PughA级。共有573名患者接受了随机化分组与治疗，其中，瑞戈非尼组的OS值显着优于安慰剂组(10.6个月vs7.8个月;HR=0.63;95%CI：0.50~0.79;P<0.0001)。瑞戈非尼组最常见的3级或4级不良反应，包括高血压、手-足皮肤反应、疲劳与腹泻。由于该项研究仅纳入了采用索拉非尼治疗时病情出现进展，而且对索拉非尼的耐受性也有要求，因此，瑞戈非尼用于对索拉非尼不耐受的患者时是否有效尚无定论。此外，该项试验还表明，如果在对不良反应予以有效控制的同时，按顺序采用多激酶抑制剂进行治疗，将有助于延长患者的生存时间。
瑞戈非尼在中国申请的化合物专利CN200480021091.1已获授权，其有效期截至2024年7月;瑞戈非尼以一水合物供药用，其晶型的中国专利CN200780037680.2也已获授权，有效期截止2027年9月。
根据拜耳公司的年报信息，2017年瑞戈非尼的销售额为3.15亿美元，同比增长14.5%。由于瑞戈非尼于2017年4月才获准用于HCC的二线治疗，因此其销售额主要由结肠癌与胃肠道间质瘤所贡献。
二、Cabozantinib
Cabozantinib是由Exelixis公司开发的一种MET、VEGFR与AXL抑制剂，已获FDA批准的适应证包括甲状腺髓样癌、肾细胞癌。
CELESTIAL试验则以安慰剂为对照，评价了该药对先前接受过治疗的晚期HCC患者的有效性与安全性，而与RESORCE试验不同的是，CELESTIAL并不要求受试者对索拉非尼耐受。共有707名患者接受了随机化分组与治疗，Cabozantinib组与安慰剂组的OS中位值分别为10.2个月与8.0个月(HR=0.76;95%CI：0.63~0.92;P=0.0049)，两组的PFS中位值分别为5.2个月与1.9个月(HR=0.44;95%CI：0.36~0.52;P<0.0001)，Cabozantinib的这两个指标均显着优于安慰剂组。Cabozantinibvs 安慰剂组最常见的不良反应包括：手-足皮肤反应(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%)、天冬氨酸转氨酶水平上升(12% vs7%)、疲劳(10% vs 4%)与腹泻(10% vs2%)。由于其改善OS与PFS的效果显着，Cabozantinib有望获FDA批准用于HCC的二线治疗。
FDA橙皮书中收录的Cabozantinib化合物专利US7579473未进入中国;Cabozantinib药用其S-苹果酸盐，但橙皮书中未收录晶型专利，而包含其S-苹果酸盐的组合物的中国专利原案申请CN201180044602.1尚在审查阶段。
根据Exelixis的年报信息，2017年Cabozantinib的全球销售额为3.49亿美元，同比增长158%。
三、Ramucirumab
Ramucirumab是一种与VEGFR-2受体结合并阻断后者活化的单克隆抗体。起初一项纳入42名先前未接受过全身治疗的Ⅱ期临床试验中，Ramucirumab的ORR与OS中值分别为10%与12个月，提示该药可产生中度的治疗活性。一项名为REACH的Ⅲ期临床试验比较了Ramucirumab与安慰剂对先前采用过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的有效性与安全性，两者的OS中位值分别为9.2个月与7.6个月，Ramucirumab与安慰剂相比并无显着的优势。但随后的亚组分析结果显示，Ramucirumab对确诊时甲胎蛋白>400ng/mL的患者的效益优于安慰剂。随后的REACH-2试验则纳入了292名基线甲胎蛋白升高且采用索拉非尼治疗后病情进展或对索拉非尼不耐受的HCC患者，该试验显示，与安慰剂相比，Ramucirumab可显着改善患者的OS(8.5个月vs7.3个，P=0.01999)、PFS(2.8个月 vs 1.6个月，P<0.0001)与疾病控制率(59.9% vs38.9%，P=0.0006)。Ramucirumab组最常见的不良反应包括高血压与低钠血症。
四、依维莫司
依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶分子(mTOR)抑制剂，mTOR是细胞生长与血管生成重要的调控因素，而这一通路在HCC患者中的表达率为40%~50%。一项以采用索拉非尼治疗后病情进展或对索拉非尼不耐受的HCC患者为对象的大规模Ⅲ期临床试验显示，依维莫司与安慰剂的OS分别为7.6个月与7.3个月。
五、 阿西替尼
阿西替尼是一种以VEGFRs为靶点的第二代酪氨酸激酶抑制剂。一项纳入了202名采用索拉非尼治疗后病情进展或对索拉非尼不耐受的晚期HCC患者对阿西替尼与最佳支持性护理方法进行了比较，两者的OS中位值分别为12.7个月与9.7个月，其差异无统计学显着性。
六、 Brivanib
Brivanib是以FGFR与VEGFR受体酪氨酸激酶为靶点的选择性双重抑制剂，其中FGF蛋白参与HCC的肿瘤生长与血管生成。Ⅲ期的BRISK-PS试验以先前采用索拉非尼治疗但病情进展或对索拉非尼不耐受的晚期HCC患者为对象，评价了Brivanib与安慰剂了生存效益。结果表明，再者的OS中位值分别为9.4个月与8.2个月(HR?=?0.89;95%CI：0.69~1.15;p?=?0.3307)，其差异无统计学显着性。
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