Auguste Deter，第一位已知的阿尔茨海默症患者
编者按：
去年9月，伦敦大学学院的一份研究报告称，阿尔茨海默症（俗称“老年痴呆”）等神经退行性疾病可能通过人际传播，这引起了巨大的争议。这到底是不是真的？对于公共健康意味着什么？是否会产生大众恐慌？科学界本身似乎意见不一。
撰文 | ALISON ABBOTT
编译 | 张丽漫
责编 | 陈晓雪 徐可
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从事神经科学研究25年以来，伦敦大学学院的脑科学教授John Collinge观察过的人脑有几百个。2015年1月份，他在显微镜下却看到了一个自己之前从未见过的脑组织样品。
当时，他和他的病理学家团队正在检查四位病人的脑组织样品，这四人都曾经注射过来自人类尸体的生长激素。这些脑组织样品被一种错误折叠的蛋白——朊病毒——所污染，朊病毒蛋白能够引起罕见的致死性疾病克雅病（CJD）（编者注：克雅病是一种由于脑内聚集了异常朊病毒蛋白引起的一种快速进展的致死性神经退行性疾病），而这四个人死的时候都是四五十岁。对于Collinge来说，这些脑检样品的不正常之处不是朊病毒疾病造成了损伤，而是另外一些斑点。他说，“这些克雅病患者的脑子里却布满了阿尔茨海默症病人常见的白色斑块。换句话说，年轻人患上了老年人才会得的疾病——显然一些事情超出了预期。”
对Collinge来说，这意味着一个令人忧心的结论：这些斑块可能是在注射生长激素的时候和朊病毒一起传染上的。这是证明阿尔茨海默症可能在人与人之间传播的第一个证据。如果这是真的，那将意味着导致阿尔茨海默症的β-类淀粉蛋白“种子”可能随着体液或组织移植进行传播，比如通过输血，器官移植或其他常见的医疗操作。
Collinge认为，他有责任立刻通知公众，并且他这样做了。去年9月，他的这项研究刊登在《自然》（Nature）杂志，并成为全世界的新闻头条。“你有可能‘感染’阿尔茨海默症吗？”针对这一“有可能引起爆炸新闻”的新研究，英国媒体《每日邮报》问道。Collinge小心地缓和这一消息引发的恐慌。“我们的研究并不意味着阿尔茨海默症是传染性疾病，”他强调道。不管与病人接触有多亲密，护工不会感染阿尔茨海默症，病人的家庭成员也不会感染。 “但是这一结果也让我们关注到，一些医疗措施有可能不经意间就会传播β-类淀粉蛋白的‘种子’。”
从那以后，虽然Collinge的研究不再上新闻头条，但是相关的研究工作和学术讨论已经展开。β-类淀粉蛋白的“种子”确实是可以传播的吗？如果是，它们是无害的还是致病的呢？其他类似的由错误折叠蛋白引起的疾病也有可能以类似的方式传播吗？在过去的十几年，就不断有证据支持一个具有争议性的理论：神经退行性疾病如阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等相关的异常蛋白，包括淀粉样蛋白，可能与朊蛋白存在相似的性质，包括传染性。而Collinge的数据支持这个理论。
可是就算这些问题很紧急，得到答案也还需要几年的时间。Collinge和同事的文章发表之后，全球的科学家开始搜索脑检样品中是否存在相似的淀粉样蛋白病理迹象。今年一月份发表的一个小型研究披露了一些相关的案例。研究者们也在试图搞清楚淀粉样蛋白的“种子”是什么样的，和是否存在特定的、危害更大的淀粉样蛋白亚型。
一些研究人员认为现在就启动警报还太早。他们指出Collinge研究的病例数量还不够，并且也没有病人在去世之前表现了阿尔茨海默症的症状。另外，这样的情况可能还需要另一个毒性蛋白tau的参与。“我们要记得，目前并没有确凿的证据表明淀粉样蛋白的‘种子’可以传播疾病或者淀粉样蛋白在大脑中以类似‘朊病毒’’的方式传播。”德国神经退行性疾病中心的学术主任Pierluigi Nicotera 说。“可能还有其他的生物学解释。”
现在，并没有什么确定的答案，有的只是诸多担忧。对此理论持怀疑态度的科学家担心，某天他们要在严格的生物安全管理之下研究自己认为相对安全的蛋白。而另外一些人却感觉危险被低估了，他们认为科学家有责任尽快把此事研究清楚。“在我看来，在被证明安全之前，所有的淀粉样蛋白都应该被当做危险蛋白处理。”瑞士苏黎世大学医院 （University Hospital Zurich）研究朊蛋白和淀粉样蛋白的Adriano Aguzzi说。
阿尔茨海默症患者脑部（右）与正常大脑
1.危险的折叠状态
几十年之前，人们几乎难以相信，没有遗传物质且不具有明显自我复制方式的蛋白也会引起感染性疾病。但是1982年这个看法被改变了。目前就职于加州大学旧金山分校的Stanley Prusiner 在那一年提供了“朊蛋白可以致病”的证据, 其中“朊蛋白”一词综合了“蛋白质”（proteinacious）和“传染性”（infectious）两个含义。Prusiner发现朊蛋白（PrP）有一个正常的生理构象和一个错误折叠的可传染构象。错误折叠的构象可以诱导处在生理构象的蛋白也发生错误折叠，这样一传十，十传百，错误构象的蛋白在细胞内不断积累并最终杀死细胞，在脑组织中形成孔洞进而导致脑组织的“海绵样病变”，比如羊瘙痒症，疯牛病，甚至人的朊病毒疾病，比如克雅病。
Prusiner和其他人也研究了朊病毒是怎样传播的。他们发现往健康动物体内注射含有传染性朊病毒颗粒的大脑提取物会引起疾病。这些朊病毒感染性非常强，在一些病例中，仅仅食用感染了的大脑都足以传播疾病。比如，现在认为很多变异型克雅病病例在1990年代的英国产生，是因为人们吃了感染疯牛病的牛肉。
从那以后，科学家们发现很多神经退行性疾病相关的蛋白，包括与阿尔茨海默症相关的β-类淀粉蛋白，tau蛋白和与帕金森病相关的α-synuclein，也是因为蛋白质的错误折叠导致的。结构生物学家管这一大类错误折叠的蛋白家族（包括PrP）为淀粉样蛋白，其中β-类淀粉蛋白凝结成白斑，tau形成丝状物的缠结（tangle），α-synuclein则形成纤维状沉淀。
十年前，这些蛋白和朊病毒的相似性启发了德国图宾根大学（University of Tübingen）的神经生物学家Mathias Jucker，他给小鼠注射含有错误折叠的β-类淀粉蛋白的脑提取物，测试是否会导致小鼠的脑组织中产生异常淀粉样蛋白。他发现是可以的，并且把淀粉样蛋白注射到肌肉里也会发生类似的情况。“我们没有理由不去相信，如果淀粉样蛋白的种子进入人类的脑组织，它们也会以同样的方式感染上淀粉样蛋白相关疾病。”Jucker说。
当时，这并没有引起人们的警觉，因为人们并不清楚一个淀粉样蛋白的种子是如何从一个阿尔茨海默症患者脑中转移到另一个人的体内，并进一步进入脑组织的。研究这个问题，需要研究对象注射来自另外一个人的物质，并且科学家们有机会仔细检查他们的脑组织，尤其是在研究对象还相对年轻且没有表现出阿尔茨海默症的征兆的时候。
克雅病患者的脑组织刚好提供了这样一个机会。1958和1985年间，为了治疗生长缓慢的问题，全世界大概有3万人注射了从死人肾上腺提取的生长激素。其中有一些生长激素样品被导致克雅病的病原体朊病毒污染。与所有的朊蛋白疾病类似，克雅病有非常长的潜伏期，但是一旦发病就会很快蔓延到整个脑组织，破坏掉所有的组织，病人通常会在45岁以后死去。据一项2012年的统计研究，世界上有226个病人由于注射了朊病毒污染的生长激素而患上克雅病死去。
而Collinge并不是特意去研究这些病人与阿尔茨海默症的关系的。这个发现来自于他领导的伦敦国家朊病毒诊所（National Prion Clinic）的一项例行工作。现在，英国70%死于朊病毒相关疾病的患者在该诊所进行尸检。诊所例行尸检时，研究人员会在患者尸体的大脑里寻找所有淀粉样蛋白的痕迹，并判断患者得的是朊病毒相关疾病还是其他疾病。多亏了这项日常工作，他们意外地发现了一些异常，发现有一些确实是死于克雅病的病人，但是在其灰质和脑血管中还有明显的淀粉样蛋白病变。
看到这些大脑，Collinge立刻就意识到自己会陷入争议。他希望在传达公共健康存在潜在风险的警告的同时，而不会造成不必要的恐慌。因此，他起草了一个措辞谨慎的新闻稿，通过国家朊病毒中心（National Prion Centre）发布，并为接受过生长激素治疗的人开辟了一个电话热线。结果并没有发生恐慌，除了一两个新闻头条显得过分紧张，媒体还是相当公平地解读了他的警告，他说。只有大约10个人拨打了热线电话。
可是对科学家来说，这篇文章是个红色警告。 俄亥俄州克利夫兰的凯斯西储大学（Case Western Reserve University）国家朊病毒病理学监督中心主任Jiri Safar说，“这篇文章一出来我们就意识到了里面预示的健康问题，并开始收集病人的病理样本。”和其他发生过医疗程序相关的克雅病病例的国家的病理学家一样，Safar也马上开始检查所有的脑检档案，看他们的样品是否也有极具威胁的淀粉样蛋白沉淀。
他们的结果还没有出来。Safar说在美国追踪大脑样品并不容易，但是他已经和美国国立研究院（NIH）和美国国家疾控中心（CDC）在合作这件事了。法国巴黎萨伯特慈善医院（Pitié-Salpêtrière Hospital）的Charles Duyckaerts 也已经检查了约24个病人的脑组织样品，结果可能会在今年晚些时候发表。
还有228例克雅病因移植朊病毒污染的硬脑脊膜而起，这些覆盖在脑和脊髓的硬膜取自世界各地的尸体。二十世纪九十年代晚期之前，脑膜制品一般作为修复材料应用于脑科手术。在今年一月份发表的一份研究中，瑞士苏黎世大学医院国家朊病毒病咨询中心（National Prion Diseases Reference Center）的Herbert Budka和同事检查了7位来自瑞典和澳大利亚的病人，发现其中有5位病人的灰质和血管存在淀粉样沉淀。日本金泽大学（Kanazawa University）从事痴呆症研究的Masahito Yamada正在研究大量的尸检样品，他说，到目前为止，检查过的样品中已经有16个显示颅内血管中的淀粉样沉淀水平高的异常。
然而，此类研究只是β-类淀粉蛋白的种子在治疗中发生转移的间接证据。他们并不能完全排除治疗操作本身或病人原发的医学状况导致淀粉样病理现象的可能性。更有效的证据还需要检查原始的生长激素样品和脑膜制品里是否含有传染性的淀粉样蛋白种子，比如将它们注入动物体内，检查是否会导致疾病。然而，这些原始制品大多消失已久。Collinge可以获得英国卫生部存储的一些生长激素原始样品，他计划分析这些样品是否含有淀粉样蛋白种子，然后将它们注射给老鼠。他说这项工作还需要几年的时间来完成。
2.可疑的种子
还有另外一个问题。没有人知道淀粉样蛋白种子的大小和形状。Jucker正在一种与克雅病无关的异常脑组织里寻找淀粉样蛋白种子的踪迹。波恩的一个团队已经收集到取自700多癫痫患者的冷冻样品，这些癫痫患者在过去25年里手术移除了致病的组织。“这是我们当下能拿到的最好的新鲜人脑组织样品”，Jucker说，他准备用显微镜仔细检查这些样品，寻找任何可能形成微小团块或者淀粉样蛋白种子的东西。这个团队还有病人在手术前和手术中的认知能力的记录，比如语言和记忆功能。这样，Jucker的团队还可以将他们找到的β-类淀粉蛋白种子线索与病人认知功能随时间的变化联系起来。
科学家还发现，tau和α-synuclein也可以让老鼠产生病理特征。在2012年的两项研究中，科学家使用经过改造的具有了有某些帕金森病特征的实验老鼠，将α-synuclein的纤维注射到这类老鼠脑中并观察老鼠的反应。他们发现，注射α-synuclein引发了老鼠出现帕金森症的早期迹象和症状，并最终导致了实验老鼠死亡。而在第三项研究中，研究人员对正常老鼠进行了相似的注射操作，老鼠出现了帕金森症典型的神经退行性现象，比如它们的行动不再像以前那么敏捷。然而，α-synuclein对人类的作用不一定像在老鼠身上那么有威胁，因为神经退行性疾病的老鼠模型并不能很好地模拟人类疾病。即便如此，科学家们还是很严肃的对待这一可能性。
如果传染的假说被证明是真的，影响可能会很严重。因为淀粉样蛋白像胶水一样沾在外科器械上，一般的消毒操作并不能去除他们。所以淀粉样蛋白的种子很有可能会在手术过程中传播。这些种子在发展成为团块之前，可能在体内潜伏几年或十几年，也可能会导致出现诱发阿尔茨海默症的其他病理变化。另一方面，脑血管中出现淀粉样蛋白斑也很危险，因为它们增加了血管壁破裂的风险，而血管破裂会引发中风。
但是如果一般的医疗操作确实增加了神经退行性疾病的风险，难道这不应该早就被人们发现了吗？“不一定”，伦敦帝国学院（Imperial College London）的流行病学家Roy Anderson说，“像样的流行病学研究还没有做过”。他们需要非常庞大，而且经过仔细整理的阿尔茨海默症患者的数据库，要包括症状发展信息和脑检数据。他和团队正在研究现有的数据库，期待梳理出医学操作和阿尔茨海默症发展之间是否存在关联的线索。而现有的病人数量还太少，无法得出结论，他说，不过随着数据库的增长他们可能能得到更好的答案。
面对如此多的不确定性，一些研究人员和公共卫生机构采取了静观其变的态度。“我们处在故事的开始阶段，”Nicotera说，“如果说现在有什么事情是可以确定的，那就是我们肯定需要做更多事情来研究这是不是神经退行性疾病的相关因素。”美国疾控中心和位于瑞典的欧洲疾控中心表示，他们会持续关注事情的进展。
如果将来的研究证实了常见的神经退行性疾病可以传染的，然后怎么办呢？当务之急就是发展能够彻底消灭医疗和手术器械上淀粉样蛋白的消毒方法，类似于用极高的温度和强化学试剂杀死朊病毒。Aguzzi说，资助机构应该号召研究人员发明廉价而简单的消毒方法。“这些研究看上去不一定很酷，但是迫切需求的。”他说。他同时也担心研究淀粉样蛋白的科研人员的安全，尤其是研究a-synuclein的科研人员。“我有过多次噩梦，梦到我们实验室的一些人有可能感染了帕金森病，”他说。“在事情还不确定的情况下，我们的首要职责是保护实验室的工作人员。”
3.寻找亚型的人
淀粉样蛋白和朊蛋白的相似之处启发了新的研究方法。 朊病毒可以以不同亚株的形式存在，这些亚株的氨基酸序列相同但是折叠的方式不同，他们有不同的生物学行为，就像致病病毒的不同毒株那样有强有弱。二十世纪九十年代，在英国爆发的变异型克雅病被追溯到受疯牛病污染的肉制品，就是因为两者的朊病毒毒株是一样的。
在过去的这几年，动物体内的研究已经证明了β-类淀粉蛋白和α-synuclein存在不同的亚型。2013年，一篇标志性的文章报道了，两位阿尔茨海默症患者身上不同三维结构的β-类淀粉蛋白的亚型与他们病情发展存在一定关系。国家糖尿病消化病和肾病研究所的结构生物学家Robert Tycko是该课题的带头人，他正在收集更多这一类病人的脑组织样品。
巴黎-萨克雷脑科学研究所的生物物理学家Ronald Melki正在研究α-synuclein亚株。他表示，对淀粉样蛋白种子的病理型结构的了解可以帮助人们设计可以与这些种子结合的小分子，进而防止他们对组织的破坏。Ronald Melki实验室在设计一些模拟“分子伴侣”，可以靶向这些种子的小肽段。正常情况下，“分子伴侣”可以和其他蛋白质结合，并且帮助它们形成正确的折叠。Melki的小肽段模拟这些结合区，粘住淀粉样蛋白从而防止它们进一步聚集。
在科研圈里，Collinge文章引起的骚动走向了语义学范畴。一些科学家不喜欢用“朊病毒”一词来形容淀粉样蛋白和神经退行性疾病之间的关系，或者用“朊病毒类”这些词来形容它们的性质，因为这个词本身带有“传染性的”和“致死性疾病”的意思。“公众对于‘朊病毒’一词有这样的看法，”哈佛医学院的阿尔茨海默症研究者Brad Hyman说，这一点很重要，即使他们的看法是错的。“我有一个病人跟我说，她丈夫在媒体上读这一消息后，她就再也没得到过他的拥抱了——这让我很伤心，”他说。
然而，其他人认为，将朊病毒和其他淀粉样蛋白视为有关错误折叠和错误行为的同一类蛋白，也是有很多好处的。比如很多研究朊病毒疾病和神经退行性疾病的科研人员原本以为他们的学科是分离的，现在却发现他们其实是在研究同样的问题。
两个领域的研究人员对过早拉响警报都很谨慎，即使他们也想知道未来会给我们什么答案。Jucker半开玩笑地说，他可以想象在未来人们可能会每十年左右去趟医院，通过抗体清除他们脑子里淀粉样蛋白的种子。“然后你就不用担心了，又可以安全度过十年。”
原文标题“The Red-Hot Debate about Transmissible Alzherimer’s”, 2016年3月17日发表于《自然》杂志，阅读英文原文以及参考文献请点击以下链接：http://www.nature.com/news/the-red-hot-debate-about-transmissible-alzheimer-s-1.19554
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