近日，Nature发表了一项关于SARS-CoV-2病毒感染前后的成像显示感染后大脑发生了重大变化的研究。这项工作为大型纵向神经影像学研究所需的高标准树立了榜样。
无数的神经精神症状被归因于感染 SARS-CoV-2 病毒，从失去嗅觉和味觉到头痛、记忆问题等等。准确了解感染如何改变大脑将有助于我们了解这些使人衰弱的症状。
大规模的脑成像研究可以提供对细微变化的定量测量——但进行这些研究提出了一项艰巨的挑战。Douaud 等人在 Nature 上撰文描述了 785 组脑部扫描，这些扫描标志着正面应对这一挑战的第一步。
UK Biobank 是一个大型生物医学数据库和研究资源，为大约 50 万人收集和共享遗传和健康相关信息 (www.ukbiobank.ac.uk)。其中，100,000 名参与者已经或将要接受磁共振成像 (MRI) 会议。2020 年，生物样本库启动了一项 COVID-19 重复成像研究（参见 go.nature.com/3gvj6qe），在该研究中，在大流行开始之前完成医学成像的参与者返回进行相同的第二次扫描。
生物库已经发布了 785 组这些“前后”扫描的数据，这些数据来自 51 至 81 岁的人群；在两次测试之间，401 名参与者的 COVID-19 检测呈阳性，384 人没有。感染每个人的变种是未知的，但扫描是在 Omicron 变种出现之前进行的。Douaud 等人探索了这些数据，比较了大流行前后的扫描，以区分感染的影响与先前存在的条件引起的影响。
病毒对大脑的影响可能非常微妙，以至于只能通过当前的成像方法才能检测到。UK Biobank 的脑部 MRI 扫描必须始终如一地收集、校准良好且质量高，这一点至关重要。生物库的所有成像中心都有相同的 MRI 机器和使用它们收集脑部扫描的方法。此外，Douaud 及其同事使用了另一组生物样本库参与者的基准数据，这些参与者在大流行前接受了纵向脑部扫描。研究人员遵守如此高的标准很重要，因为与既定的医学测试（例如测量血糖水平的测试）不同，用于捕获和分析复杂脑成像测量的行业标准仍在不断发展。
UK Biobank 神经影像学检测包括六种类型的 MRI 扫描，每一种都揭示了大脑结构和功能的不同特征。自动化处理流程从扫描中提取称为成像衍生表型 (IDP) 的特定特征。每个 IDP 都传达不同的信息——例如，不同大脑结构的体积或微结构组织特性，或者成对的大脑区域之间的神经连接强度。每个扫描会话为每个人生成 2,000 多个 IDP。此外，Douaud 等人开发了一组 IDP 来检验大脑中涉及味觉和嗅觉的区域会发生改变的假设，因为这些感觉在 COVID-19 中经常受损。他们使用来自先前生物库成像研究的计算模型来帮助将与 COVID-19 感染相关的任何大脑变化与扫描之间发生的与衰老相关的大脑结构和功能变化分开。
这些努力揭示了 SARS-CoV-2 检测呈阳性的人（病例组）与未检测出阳性的人（对照组）之间的显着差异。例如，与对照组相比，病例组的大脑皮层某些区域的厚度和组织对比度降低（图1）；这种变化通常与大脑健康恶化有关。该病例组还显示与嗅觉和味觉系统相关的大脑区域的组织损伤标志物增加。两组的主要嗅觉通路之间没有检测到差异，但这是意料之中的——由于在空气-组织界面处出现的成像伪影，这些区域对于 MRI 来说是出了名的具有挑战性的区域。全脑分析证实了这些结果，并显示其他大脑区域出现弥漫性萎缩。
图 1 | COVID-19 后大脑皮层某一区域的厚度减少
令人惊讶的是，Douaud 及其同事发现了这些大脑变化，因为病例组中的大多数人都经历了轻度至中度的 COVID-19 症状。即使作者从他们的分析中排除了少数需要住院治疗的人，结果也没有改变。研究人员通过显示基准重复成像研究的一组在扫描期间感染非 COVID-19 相关肺炎的组中没有发生类似变化，为他们的发现的特异性提供了支持证据。
此类研究中最大的挑战之一是将病例组中的人与对照组中的人适当匹配。这一点至关重要，因为病例对照不匹配可能会导致假阳性结果，即感染被认为是发生变化的因果因素，事实上，还有其他共同变化的原因在起作用——例如，增加感染 COVID-19 病例组中人们变化的情况，或者他们大脑的基线差异。使问题进一步复杂化的是，由于病例组中的 COVID-19 检测假阳性，或对照组中的无症状感染和假阴性检测，参与者可能被错误分类。然而，这种错误分类应该使结果偏向于两组之间的较小差异，而不是夸大差异。
Douaud 及其同事正面应对了这一挑战。首次招募参与者时，作者评估了检测呈阳性的人和未检测出的人在性别、种族、出生日期以及第一个影像评估诊所的地点和日期方面是否匹配。然后，在排除所有数据不完整的参与者后，研究人员在他们的最终队列中重新评估了这些标准。他们还评估了两组在两次扫描之间的时间间隔、社会经济状况和相关的 COVID-19 之前的健康评估（如血压、体重指数和酒精摄入量）方面是否匹配。他们使用UK Biobank提供的广泛的、非影像学特征数据（神经精神疾病的指数）进行了混杂分析。例如，无论是单独还是使用集群方法，病例组和对照组之间在预先存在的特征方面没有差异，可以解释所报告的大脑变化。作者还仔细表明，基线成像检测中 IDP 之间没有差异可以解释他们的发现。但是，无法排除所报告的差异是由于组间其他一些未考虑的差异造成的可能性。
要从这个有价值的数据集中提取所有有用的信息，还有很多工作要做。COVID-19 重复成像研究正在进行中，由于总体上发布了 2,000 次扫描。希望届时将提供有关参与者特定的急性和慢性 COVID-19 症状的健康信息——这可以帮助研究人员开始探索大脑变化与特定 COVID-19 症状之间的关系。尽管如此，UK Biobank 的数据共享和 Douaud 及其同事发布的分析代码作为公开邀请加入了解导致 COVID-19 神经精神症状的原因，以及我们如何预防和恢复这些症状的努力。
来源：Being科学 公众号
参考文献：
1. Gollub Randy L,Brain changes after COVID revealed by imaging.[J] .Nature, 2022, undefined: undefined.
2. Douaud Gwenaëlle,Lee Soojin,Alfaro-Almagro Fidel et al. SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank.[J] .Nature, 2022, undefined: undefined.
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