从肿瘤药的趋势看看PD-1

从肿瘤药的趋势看看PD-1

原创： 万方遒 老万的公众号 7月20日

我在上一篇恒瑞的肿瘤研发管线中说到，从国内肿瘤药的发展来看，一般把肿瘤药会分成三个阶段，第一个阶段是仿制药化药，比如多西他赛，第二，化药创新药，比如阿帕替尼，第三，单抗生物药，比如PD-1。

有相关媒体预计2022年中国抗肿瘤药的市场规模将达到1800亿到2000亿元，2018年当前的肿瘤药大概是1000亿，这也意味着未来4年整体市场规模会翻倍。全国2018年肿瘤患者大概约500万人，平均用药消费约2万元。日增患者每天约1万人。

 

下表是2017年非中药国内抗肿瘤的营收情况。

从上表中看到，2017年我国抗肿瘤药还主要是一些仿制药化药，比如紫杉醇，多西他赛，培美曲塞等比较老的化药，这些老药因为大部分都过了专利期并且使用了几十年或者十几年的化药，随着国内抗癌药的医保约谈，包括国内仿制药的带量采购等推进，这些抗癌药的价格还会大幅度下滑，比如伊马替尼在2018年集采中降价约26%，仿制药只有原研药的约7%的价格，每年只要6000多元。随着集采和抗癌药约谈的进一步深化，表中的化药抗癌药销售额会出现大幅度下滑，未来抗癌药主要还是小分子生物药，比如PD-1的天下。

017年利妥西单抗和曲妥珠单抗进去前十，也就是前面说的，从化药，逐渐演变到小分子生物药，这是大的趋势。2017年PD-1还没有进入中国，2018年以后，整个肿瘤市场前10中小分子生物药慢慢取代传统的化药。尤其PD-1这个产品，这个产品未来可能会覆盖几乎所有癌症的患者，通过PD-1和靶向药联合治疗，会彻底让肿瘤患者的生存期大幅度提高。

国际市场也是如此，2017年最畅销的药物，抗肿瘤的药是来那度胺。但是到了2018年，肿瘤药畅销的就变成了O药和K药，两者的总和已经超过来拿度胺。来拿度胺的适应症血液肿瘤是个小瘤肿，排名在十位之外，那么为什么来拿度胺卖的好，也是因为美国的医保制度覆盖全面，来拿度胺这个药卖的贵，另外血管瘤也基本都是良性的，很少出现死亡，符合发病率中等，但是死亡率低的情况，因为卖的时间长，就可以获得最大的利润。2018年来拿度胺实现了接近100亿美元的营收。

2018年以后，来拿度胺因为专利到期原因，O药和K药这两款PD-1，免疫治疗开始逐年上升，在2018年两个药总销售额超过来拿度胺。两者总和约150亿美元的营收，虽然比不上第一位的阿达木单抗，阿达木单抗是抗自身免疫性疾病的药物。这一类药物，也是治疗时间非常长，加上单价贵，阿达木单抗还是世界第一的药王，2018年实现接近200亿美元的营收。

从肿瘤药这个趋势，可以明显的看到，2017年之前是化药为主，从2018年开始肿瘤领域逐渐走到小分子生物药，以PD-1和一些单抗为主，那么我们系统的看看PD-1到底为什么能取得这么好的成绩。

首先说，肿瘤不是凭空存在的，肿瘤是肿瘤细胞和肿瘤旁边的免疫细胞，间质细胞，各种组合在一起的，是个混杂的产物。所以肿瘤细胞的旁边可能就是免疫细胞，常规理解是为什么免疫细胞去杀灭肿瘤细胞，它在旁边吗？为什么不去消灭它？

1、免疫抵抗。在你没有认识到有肿瘤细胞之前，免疫细胞已经跟它作战做了十几年了，最后作战失败，免疫细胞就不干活了，所以就算在旁边看得到肿瘤细胞，但已经罢工了。

2、肿瘤细胞进化得非常好，免疫细胞不能识别它是肿瘤细胞还是自身组织，所以即使看到也认为不是肿瘤细胞，不准备杀灭它。

两个原因导致了目前免疫细胞杀不了肿瘤细胞。我们过去的化药靶向药，就是直接去杀灭肿瘤细胞，所以过去的化药靶向药也会直接把免疫细胞给直接杀死，造成副作用很大的情况。但是PD-1不是这样，PD-1增强的是免疫的功能，目的是希望让免疫细胞努力干活，然后要积极主动地去把敌人干掉。目前PD-1为什么卖的好？它主要是激活免疫细胞，然后让T细胞去杀肿瘤细胞，而免疫细胞几乎所有肿瘤都能杀，整个免疫治疗在国外目前已经批了14个适应症，所谓14个适应症就代表，几乎涉及从头到脚的器官，几乎全部肿瘤适应症都可以。从头颈部肿瘤，肺癌，黑色素瘤等等，这类药物因为只针对的是免疫细胞，不是专门杀伤肿瘤细胞，有效率会更好。所以包括现在O药、K药都卖得非常之好，因为可以覆盖的肿瘤，基本都能治疗。

恒瑞今年会用PD-1和阿帕替尼联合用药做很多临床，针对肺癌，肝癌，鼻咽癌等很多肿瘤，因为PD-1主要目的是提高免疫力，让T细胞努力干活，如果再加上一些抗肿瘤的靶向药，效果可能会更好。未来很长一段时间，恒瑞肿瘤部分主要的临床就集中在PD-1和自己的阿帕替尼，吡咯替尼的联合用药上面，现在恒瑞也在用这个联合用药方案在美国临床，个人也希望它能取得很好的效果，也给国内药企走出国门带来新的指路方向。

在这里也有一个行业的观点，那就是PD-1可能会导致整个肿瘤领域出现整体营收大滑坡，这也是因为如果PD-1能够治疗绝大部分肿瘤，联合一些靶向药治疗各种肿瘤，整个市场上会有超过90%的靶向治疗肿瘤的药品消失，最后就只是剩下PD-1和一些有针对性的靶向药，比如如果阿帕替尼真能联合PD-1对十几个肿瘤都有效，那么肺癌，胃癌，肝癌等很多之前的靶向药就没有存在的必要。

这个观点有一定道理，如果只剩下PD-1做免疫基础，留下部分靶向药，那么PD-1随着企业做的多起来，价格必然会下滑，那么整体用药确实会变得少很多。整个肿瘤的空间也会变小，尤其是过去一些治疗不是很确切的靶向药。而药企也没有动力继续开发单独的靶向药，因为开发出来也只是PD-1的辅助用药，整体不具有独立存在的意义。新药也会大量变少。

肿瘤领域的更新非常快，有时候一款药物只是提高了2个月的患者生命期，也会很快速的取代前面的药物，有些药物刚上市2年就出现疗效更确切的药物，这款药就面临无销量的情况，本身肿瘤药的研发有非常大的风险，这个就类似高科技行业。因为患者涉及到生存，所以没有中间可能，只要好一点基本就会用好的。这一点跟慢性病药不同，慢性病比如高血压药，你这个药降压快点，对心脏好点，我这个降压慢点，对肝脏好点，这些都有不同的患者群。但是肿瘤患者面对这个药吃了能活1年，那个药吃了能活1年半，只能活1年的药基本就会进入垃圾堆。这是肿瘤药投资的特点，本身还是比较有难度的。