γδ T细胞是具有HLA I类缺陷的癌症免疫治疗的效应器
本期文献：de Vries NL, van de Haar J, Veninga V, et al. γδ T cells are effectors of immunotherapy in cancers with HLA class I defects. Nature. 2023;613(7945):743-750. doi:10.1038/s41586-022-05593-1
前言导读 今年1月，荷兰的莱顿大学医学中心Natasja de Vries等人在Nature上发表了一篇题为γδ T cells are effectors of immunotherapy in cancers with HLA classⅠdefects的文章，引起了大家热烈的讨论。众所周知，CD8+ αβ T细胞是免疫检查点阻断（ICB）中关键的效应器，依赖于靶细胞的HLAⅠ类抗原提呈。但是作者发现并证实了一个悖论，即DNA错配修复缺陷（MMR-d）癌症中HLAⅠ沉默型患者保留了ICB的临床益处，这表明在这种情况下，CD8+ T细胞以外的免疫效应细胞参与其中。Natasja de Vries等人证实了γδ T细胞是在HLAⅠ沉默型癌症中使用ICB的关键效应细胞。
背景。免疫检查点阻断（ICB）是机体在受到肿瘤侵袭时，阻断免疫检查点信号通路从而抑制自身免疫，给肿瘤细胞的生长和逃逸提供机会。程序性死亡分子1及其配体（PD-1/PD-L1）是一对负性免疫共刺激分子，主要促进由CD8+ T细胞驱动的内源性抗肿瘤免疫，CD8+ T细胞识别癌细胞上HLAⅠ类表位。然而，由于HLAⅠ类基因沉默、β2-微球蛋白(由B2M编码)的失活突变或抗原处理机制的其他缺陷，MMR-d结肠癌经常失去HLAⅠ类介导的抗原呈递，这些缺陷可使肿瘤细胞对CD8+ T细胞介导的免疫产生耐药性。T细胞抗原受体（TCRs）可分为αβ 和 γδ两 类。它们与CD3分子非共价相连，以TCR-CD3复合物形式表达于细胞表面。表达TCR γδ-CD3复合物的细胞称为 γδT细胞，主要存在于上皮和粘膜组织，比如皮肤、肠道等。γδ T细胞的不同亚群是用它们的TCR δ链来定义的，其中表达Vδ1和Vδ3的细胞主要是在粘膜部位“组织驻留”的，而表达Vδ2的细胞主要存在于血液中。
文章概述 首先，作者评估了DRUP数据库中71例MMR-d癌症患者，发现B2M改变与MMR-d癌症患者PD-1阻断的高临床获益率相关。通过对TCGA数据库中B2M MUT和WT癌患者进行RNAseq分析，表明B2M MUT MMR-d癌显示出Vδ1和Vδ3 T细胞水平的增加，以及其他表达KIRs的免疫细胞数量的增加，综上所述，B2M缺陷与ICB治疗的临床疗效、Vδ1和Vδ3 T细胞浸润和KIRs表达呈正相关。
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通过分选五个 MMR-d 结肠癌患者的 PD-1-和PD-1+ γδ T细胞
接下来，作者将MMR-d结肠癌患者(n = 5)中分离出来的γδ T细胞(n = 4,442)进行scRNA-seq分析。结果显示，γδ T细胞在HLAⅠ类阴性MMR-d结肠癌中介导自然细胞毒抗肿瘤反应。
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作者分选了五个 MMR-d 结肠癌患者的 PD-1-和PD-1+ γδ T细胞，发现结果与scRNA-seq一致，PD-1+ γδ T细胞群缺乏Vδ2 +细胞。我们将扩增后的γδ T细胞群与HLAⅠ阴性和HLAⅠ阳性癌细胞系进行共培养，MMR-d肿瘤细胞中HLAⅠ类抗原的缺失可以被γδ T细胞有效地感知并刺激其抗肿瘤反应。在B2M缺失的HCT-15和LoVo细胞中重新敲入B2M，减少了PD-1+ γδ T细胞(Vδ1或Vδ3)细胞的杀伤，表明B2M缺失增加了对γδ T细胞的敏感性。
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作者随后研究了在ICB治疗背景下如何影响MMR-d结肠癌中γδ T细胞的浸润和激活。为此目的，他们分析了PD-1 + CTLA-4阻断剂治疗试验的治疗前和治疗后样本，发现5例B2M MUT癌症患者中有4例(80%)表现出完全的病理临床缓解。综上所述，这些结果表明，ICB治疗MMR-d结肠癌增加了肿瘤部位活化的γδ T细胞的存在，特别是当这些癌症缺乏b2m时，突出了在这种情况下ICB治疗的效应因子是γδ T细胞。
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总结思考
文章中的发现对癌症免疫治疗有广泛的意义。
首先，他们的研究结果加强了将PD-1阻断剂与免疫治疗方法相结合以进一步增强基于γδ T细胞的抗肿瘤免疫的理论基础。
其次，肿瘤中特定γδ T细胞亚群的存在或不存在(如Vδ1或Vδ3)可能有助于分别确定患者对ICB有反应或无反应，特别是在MMR-d癌症和其他常见HLA I类缺陷的恶性肿瘤的情况下。
第三，他们的研究结果表明，MMR-d癌症和其他具有HLA I类缺陷的肿瘤可能是基于Vδ1或Vδ3T细胞的细胞疗法特别有吸引力的靶点。
总之，他们的结果提供了强有力的证据，证明γδ T细胞是ICB治疗HLA I阴性MMR-d结肠癌的细胞毒性效应细胞，这意味着γδ T细胞在癌症免疫治疗中的进一步扩展利用。
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