文献：Tau accumulation in astrocytes of the dentate gyrus induces neuronal dysfunction and memory deficits in Alzheimer’s disease
来源：nature neuroscience
概述
tau蛋白通过可变剪接产生六种isoform，又根据保守片段的数目分为3R和4R两大类，一般认为4R tau对微管的稳定作用更强，3R 4R tau比例的变化也是AD的潜在病理之一。这篇文章针对星形胶质细胞中不同的tau水平变化开展了研究。
tau的不同isoform （Chuanzhou Li et al， 2017）
首先研究人员对病人样本进行了研究，海马中CA1、CA3等区域出现了较为显著的磷酸化tau积累，且这一过程和病人的braak分期呈现正相关；值得注意的是，病人海马中出现了随AD进展的3R tau积累，而4R tau只出现了短暂的升高，提示3R tau的积累可能与AD的相关性更强。
AD患者海马tau病理变化
研究人员进一步考察了病人星形胶质细胞中的tau水平变化，通过对星形胶质细胞标记S100β和tau的共定位染色，研究人员发现在星形胶质细胞中3R tau出现了显著的上升，而对应的4R tau水平变化不显著。此外，3R水平的变化和突触后膜蛋白PSD95的积累呈正相关，提示3R tau积累和突触功能损伤存在潜在的关联性。
AD患者星形胶质细胞3R tau特异性积累
为了深入探究星形胶质细胞中3R tau的积累和AD病理的关联机制，研究人员构建了一种在星形胶质细胞中特异表达tau的慢病毒载体系统，这一系统由GFAP的启动子控制相关蛋白的表达，同时搭载了mIR124T系统，miR124T能够通过对神经元miRNA的整合抑制相关蛋白在神经元中的表达从而避免脱靶的发生。一系列染色以及WB结果表明，这一系统能够特异性地在星形胶质细胞中表达tau蛋白。
慢病毒表达载体的构建
通过在星形胶质细胞中特异性表达tau蛋白，研究人员发现特异性表达3R tau的星形胶质细胞中线粒体分布出现了改变，突触末端的线粒体显著减少，进一步的体外实验在证实了这一现象的基础上，通过实时观察发现轴突线粒体反向运输进胞体的速度加快，提示线粒体发生了某种损伤。同时，3R tau积累的星形胶质细胞突触远端出现了ATP水平下降，Ca离子浓度下降，证实了3R tau表达导致星形胶质细胞突触远端出现线粒体功能障碍的观点。
星形胶质细胞3R tau积累影响线粒体功能
3R tau在星形胶质细胞中积累又是如何对神经元产生影响的呢？一系列的染色结果表明3R tau在星形胶质细胞中的积累主要影响了神经元的成熟过程并且对抑制性突触的生成有抑制作用。PV和c-fos染色提示星形胶质细胞3R tau积累对神经元的活性产生影响，一方面导致了海马神经γ震荡的异常，另一方面，新事物识别和水迷宫实验表明了星形胶质细胞3R tau积累能够通过影响PV+神经元导致记忆功能发生障碍。
星形胶质细胞3R tau积累导致神经元功能障碍
总结与讨论
综上，这项研究揭示了3Rtau在星形胶质细胞中的积累能够导致星形胶质细胞发生线粒体损伤，并能够导致神经及认知功能发生障碍，但其中的机制仍不明确，私以为进一步的研究可以从星形胶质细胞对神经突触的影响入手，看看3R tau的积累是否对神经递质吸收等星形胶质细胞的基础功能产生了影响。
文章的另一大亮点是揭示了3R和4Rtau的差异，考虑到二者的生理功能差异，从微管稳定性入手似乎也是发现相关机制的一个路径。
4R tau在AD患者的星形胶质细胞内的短暂积累在我看来也是非常有趣的现象，这一积累发生及消失的原因十分值得探讨。
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