本文选自ACS chemical biology，2015年，DOI: 10.1021/acschembio.5b00245，喜欢的朋友可以自行下载阅读。
摘要：对非凋亡细胞死亡的调节知之甚少。利用单倍体KBM7细胞的大规模插入突变，我们鉴定了9个与小分子诱导的非凋亡细胞死亡有关的基因，包括脂肪酸代谢的介质(ACSL4)和铁死亡的脂质重塑(LPCAT3)。一种新化合物，CIL56，通过脂质合成限速酶ACC1触发细胞死亡。这些结果为细胞死亡的遗传调控提供了见解，并强调了脂质代谢在非凋亡细胞死亡中的核心作用。
细胞调节性死亡方式有很多，认识越来越多的死亡方式可以设计小分子抑制剂，为肿瘤的治疗提供新的思路。作者为什么会选择这种单倍体的细胞系呢？不懂，知道结果就行。
作者用了五种非凋亡的小分子诱导剂：erastin、RSL3、ML162、PK-3和新化合物CIL56，并用了ABT最为凋亡的小分子诱导剂作为对照。erastin的致死性也被还原剂β-巯基乙醇(β-ME)抑制，ABT-263的致死性并未如凋亡诱导剂所预期的那样被Fer-1、CPX或β-ME抑制.
紧接着作者又通过haploid genetic screening筛选抗性基因。这个图怎么看呢，首选是不同的染色体位置，越是靠边说明突变了该基因后出现药物抗性的可能性越高。A图算是做了一个比对，看看该方法的有效性。分析了RSL3和ML162，这两种结构不同的化合物都抑制GPX 4，它们显著富集了基因陷阱插入:酰基辅酶a合成酶长链家族成员4 (ACSL4，P = 3.5×10-259)、溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3 (LPCAT3，P =3.0×10-107)、1-酰基甘油-3磷酸酶酰基转移酶3 (AGPAT3，P = 6.2×10-16)，两者共有ACSL4和LPCAT3,因此，作者认为这两个基因对于GPX4抑制诱导铁死亡所必须的。ACSL4优先酰化AA，20而LPCAT3优先催化酰化AA插入膜磷脂。ACSL4和LPCAT3的缺失可能通过限制氧化敏感脂肪酸的膜驻留库来抑制铁死亡。
作者用CIL56富集出一组独特的基因，作者重点关注了ACC1(ACACA)
ACC1的作用就是催化乙酰辅酶A,确实发现敲除ACC1显著抑制了CIL56的敏感性
同样，应用ACC1小分子抑制剂也抑制了CIL56的致死性，并不能抑制其他RSL3和erastin的作用。作者又打了质朴，鉴定了脂质代谢水平的改变，CIL56引发了所有可检测到的长链饱和和单不饱和脂肪酸以及所有可检测到的多不饱和脂肪酸的惊人的TOFA敏感性积累。
好了，文章就这么草草结束了，我一时竟无语。。。。再不看低分文章了，太浪费时间了。
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