基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约
说起血友病，可能有些人不陌生，或者至少是听过这个病的名字。虽然它也是个罕见病，却相对的“知名”一些，尤其是2017年，出了一件互联网历史上有名的丑闻“百度血友病吧”事件，当时有个吧主“蚂蚁菜”，在知乎平台上公开了贴吧的不正常商业行为：原来的吧主突然被撤换，而新出现的吧主，却大肆的删除吧内的帖子，包括很多精品贴，这些精品贴对病友的帮助很大。
事件在经过3天的发酵之后，百度倒卖贴吧的行为成为众矢之的，被形容为“互联网时代贴满老军医小广告的电线杆”，可以说是很贴切了。血友病，这个全国只有十万患者的罕见病，也因为这样一个契机，前所未有的登上了互联网热搜。
血友病的记载
血友病，是一种因为体内缺失凝血因子，而导致流血不止的遗传性疾病。关于它的最早文字记录，可以追溯到公元100年。
当时有位犹太教的族长拉比·朱达，记录了一种状况，如果哥哥因为包皮切除出现流血不止死亡（男婴的包皮环切是犹太教的宗教仪式），他的兄弟可以免去这种手术。这个描述很像血友病，拉比·朱达肯定不知道血友病的发病机制，不过却很幸运的给出了正确的做法。这是因为，如果是男婴是血友病的患者，他的亲兄弟也会有50%的概率是血友病患者，这种情况下还要行割礼，很大的可能会再出现死亡悲剧。
1803 年，费城医师约翰 · 康拉德奥托首先发表了一篇文章，描述了一种出血性疾病，实际是血友病。他在文中提到，该病主要影响男性，这篇文章推动了其他医生对血友病的研究，对血友病的了解多了起来，也逐渐有更多人知道血友病，并称血友病为“贵族病”。为什么血友病会被称为“贵族病”呢？
因为这种病在欧洲皇室中非常常见，而它的根源，源自英国的维多利亚女王，她是血友病致病基因的携带者，也是英国历史上在位时间第二长的君主。在那个时期的欧洲，皇室之间会彼此联姻，这样既保证了贵族血统的纯正，同时达到了政治目的，却也埋下了“诅咒”。
维多利亚女王与拿破仑三世图片
由于维多利亚女王所处的是英国最强的“日不落帝国”时代，占据着欧洲的主动权，再加上欧洲皇室之间的联姻政策，导致英国和欧洲其他国家形成了盘根错节的血缘关系，人们也因此称维多利亚女王是“欧洲老祖母”。然而，这一切只是悲剧的开始，“咒语”也自维多利亚女王开始扩散，通过自己的后代，传到了欧洲其他国家，还间接导致了罗曼诺夫王朝的覆灭。
如果不去研究血友病的家族史，也许谁也不会以为是维多利亚女王在无意中推翻了沙皇，把列宁和布尔什维克送上了俄国的政治舞台。但在历史上，就发生了这样奇怪的事情，在《疾病改变历史》一书中，作者卡特赖特花了大量篇幅介绍了血友病与罗曼诺夫王朝的关系。
简单来说，维多利亚女王有个外孙女，和她一样，也是致病基因携带者，嫁给了沙皇尼古拉二世，生下了皇储阿列克赛。很不幸，阿列克赛是血友病的患者，当时没有什么好的止血办法，说不定哪一天，就会因为磕碰而流血不止死亡，俄国的皇位就会后继无人。正好当时有个叫拉斯普京的神棍，不知道用了什么办法，缓解了阿列克赛的病情，自此取得俄皇的信任，但对沙皇施加的恶劣影响也越来越大，最终俄国爆发二月革命，推翻了沙皇尼古拉二世，罗曼诺夫王朝因此覆灭。
在这个历史进程中，皇储阿列克赛成了关键，将维多利亚女王与沙皇的命运间接地连到一起，但是更具悲剧色彩的是，他的遗骸一直没有找到。这种巧合，如果了解血友病的机制，就会知道，这不过是无意中的一种必然。那么，血友病究竟是怎么一回事呢？需要从受伤止血说起。我们的血管在出现损伤之后，会有三个过程来止血：
①血管收缩，减少血液流向受损区域；
②血小板堆积，快速流向创伤处；
③纤维蛋白凝块形成，止住流血。
过程②和③都需要凝血因子参与。正常情况下，所有因子都处于无活性状态，一旦血管受到损伤，就会释放出信号，激活凝血因子。从凝血因子Ⅰ开始，就像多米诺骨牌一样，一个个的传递下去，最终让血小板和纤维蛋白原一起，形成纤维蛋白凝块来止血。
目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，再加上激肽释放酶原PK、高分子量激肽原HMWK。注：没有凝血因子Ⅵ 。在正常人的血液中，包含所有凝血因子，可以发挥凝血级联反应，中止流血。但在血友病患者体内，缺少凝血因子VIII或IX，凝血级联反应不能正常进行，导致流血不止，引发生命危险。
血友病男孩通过静脉注射（也被称为输注）接收凝血因子。图片源于Neil Savage. (2014) Stretching time. Nature, 515:s162-s164.
血友病现状
血友病根据轻重，可以分为重度、中度、轻度三种类型，每种类型的患者数量有所差异，身体功能表现的也有所不同。(数据翻译自National Hemophilia Foundation 美国国家血友病基金)
重度血友病患者，约占60%，体内只有不到正常人1%左右的凝血因子，他们可能会出现自发性出血，平均确诊年龄为1个月。
中度血友病患者，约占15%，体内只有正常人1-5%左右的凝血因子。他们会在受伤后出血，存在一定的自发性出血风险，平均确诊年龄为8个月。
轻度血友病患者，约占25%，体内大概有正常人6-30%左右的凝血因子。他们通常会在严重受伤、手术、拔牙时导致血流不止，而且往往到成年时才发病，通常不能得到有效的确诊。女性轻度血友病往往月经多 ，也可能会产后出血。
血友病的影响基因
血友病是一种X-连锁隐性遗传病，虽然致病基因是由父母传给孩子的，但是也有约 1 / 3 的情况下引起的自发突变的基因。血友病会分为A、B、C三种亚型，由不同的基因突变所导致，常见的为A、B两种亚型。(注：本部分基因功能的介绍，整理自研究文献）
血友病A型：是由X染色体上的F8基因突变，导致凝血因子VIII缺陷所引发的疾病，约占血友病的80%~85%。为X-连锁隐性遗传。
影响基因介绍：F8基因全长186000个碱基，由26个外显子和25个内含子组成。F8基因不仅结构庞大，而且导致血友病A型的基因突变种类繁多，其中最常见的是由F8基因的22号内含子倒位突变，这种突变导致凝血因子VIII比正常人体内少很多，是45%-50%重型血友病A型患者的致病突变。约有15%带点突变的先证者（指在对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的那个人）不具有家族史，是由denovo突变（即新发突变）引起，可通过生育将致病突变传给下一代。F8基因的1号内含子突变是另一种常见突变，约65%是单个碱基的突变，是约5%的重型血友病A型患者的致病突变。
血友病B型：是由X染色体上的F9基因突变，导致凝血因子IX缺陷所致引发的疾病，约占血友病的15~20%。为X-连锁隐性遗传。
影响基因介绍：F9基因片段较小，相对于F8基因而言，结构较为简单，长约为34000个碱基，含有8个外显子，最长的外显子仅为1935个碱基。F9基因突变包括缺失、插入和点突变，其中，约80%为单个碱基突变，会导致凝血因子IX比正常人体内少很多。这类患者中，约50%的男性是denovo突变，女性患者较为罕见，其中约70％的患者有家族史，30％为denovo突变，可通过生育将致病突变传给下一代。
血友病C型：是由常染色体上的基因突变，导致凝血因子Ⅺ缺陷所致引发的疾病，又称PTA缺乏症。为常染色体不完全隐性遗传，更为罕见，不做过多的介绍。
X-连锁隐性遗传携带者
我在《第03章 挚爱·梵高，精神世界的真相》提到过，人体的基因通常是成对存在的，对于某些疾病的控制基因，如果坏掉一个，另外一个基因还正常，那么就不会发病，血友病就是如此。但不同于常染色体遗传病的特征，X-连锁隐性遗传疾病的发病率与性别有关，致病基因位于X染色体上，男女患病的风险不同。
女性有两条X染色体，即使一条X染色体上是致病基因，如果另一条X染色体上是正常基因，那么情况就还好，她们身体正常，不是血友病患者，但是却是血友病的致病基因携带者，就像维多利亚女王。但男性因为只有一条X染色体，而且只会来自于母亲两条X染色体中的一条，一旦遗传到了一条有问题的X染色体，就只能是血友病患者。注：如果此处知识背景看不懂，请参考高中生物书。
举例说明：
一个身体正常的女性，但是F8突变基因的携带者，她和一个正常的男性结婚后，生下来的下一代中，男孩有50%的概率遗传到突变的F8基因；而由于女孩的一条X染色体必然是来自父亲，父亲是正常的，那么女儿至少是有一个正常的F8基因，因此没有患病风险，但是也要注意，女儿却可能是致病基因的携带者（50%的概率）。所以说，如果一个女性知道自己是携带者，那她当然是生女孩比生男孩好。
如果是一个男性血友病患者，和一个完全正常的女性结婚，应该如何选择下一代呢？答案是建议生男孩，但女孩也不会是血友病患者。前面说过，男性的X染色体只来自于母亲，那么男孩一定都正常。而女孩的一条X染色体必然来自于父亲，那么那肯定会有致病基因，100%是血友病致病基因携带者。
父亲正常，母亲是携带者。下一代最好是选择生育女孩
父亲患病，母亲正常。下一代最好选择生育男孩
了解完血友病后再想想，有时候虽说生男生女是平等的，适用于绝大多数情况，但是碰到血友病这类特殊情况，还是需要考虑下一代的性别。血友病作为一种罕见病，已经在2018年5月11日，进了国内《第一批罕见病目录》，它的临床特征比较明显，但是根据2014年首都医科大学的统计显示：即便是有家族病史的患儿，在初次出现症状的时候即被诊断的概率也仅1/4。
为什么一个如此明确的基因病，诊断率如此低？主要原因有两点：
① 早期人们对血友病的不了解。很多女性婚前并不知道是不是致病基因的携带者，这也是婚检的缺陷，毕竟有一部分轻型血友病患者，成年以后才可能发病，如果不做有效的婚检，很难知道自己与血友病致病基因的关系。
② 基因诊断应用上的不成熟。即便是F8、F9两种致病基因，也包括很多种不同的突变类型，即使只对这两个基因的全长进行检测，由于早期的检测手段不成熟，价格也昂贵，可能也是造成该病难以具体诊断的原因，毕竟就算医生根据表征判断出来是血友病，也需要知道具体缺乏那种凝血因子，才能针对性的治疗。
目前，全世界大约有1/3的血友病患者，因为医疗费用的问题，不能得到有效的治疗。患血友病的这些人，他们目前最主要的治疗办法是定期注射凝血因子，尤其是在确诊为血友病之后，需要一直定期的注射凝血因子。在血友病吧曾经看到有个人分享，他吃饭把舌头咬了，只是豌豆大小的伤口，但是流血半个多月，最后花了4000多块钱，用了十多支因子才把血止住，这放到普通人身上很难想象，也因此，重型血友病患者也会被人称作不能蹦跳的“玻璃娃娃”，上学对这些孩子来说，并不安全。
此外，由于注射用的凝血因子，一般比较难购买，医院也可能存在临时没有储备的情况，如果在特殊情况下，恰好备用的不足，那么这些患者也可以在贴吧里进行求助，相互之间会进行支援，以后买到手了再还。恶不分大小，在某商业公司没有进行贴吧倒卖之前，血友病吧对这些患者来说，是紧急关头能救命的地方，尽管它是虚拟的，意义和价值却难以衡量。
回头重新审视“血友病吧事件”，我想读者们不仅仅应该关注血友病的科普，更应该警醒，在互联网时代，任何一家搜索引擎公司，它都可能会成为普通人的重要信息来源，就像以前的电视、广播一样，不论是我们，还是这些商业公司，都需要保持清醒。尤其是商业公司，稍有不慎，也许影响的是一个人对于生命的选择。
希望以后会更好，不论是婚检、还是基因检测，应当成为像检测血型一样普遍，也希望有更长效、更便宜的凝血因子问世，帮助这些“玻璃人”患者活的不再心惊胆战。
血友病相关的历史
在对血友病的认识和研发有效治疗的过程中，和其他的科研进展一样，有过不少的曲折坎坷，并非一帆风顺。以下是我在美国国家血友病基金会的网页上，翻译的一些关键性历史进展。
TIMELINE ：
1828年，术语 “haemorrhaphilia” 第一次使用，后来简称 “血友病”
1923年，出现了第一例血浆替代治疗
1952年，研究者描述了现在称为因子 IX 的凝血蛋白
1955年，首次通过血浆的方式输入因子 VIII
1964年，Dr.JudithGrahamPool发现冷沉淀（指血浆冷沉淀中含有Ⅷ因子及纤维蛋白原，可治疗缺乏Ⅷ因子及纤维蛋白原而出血不止的患者）
1977年，醋酸去氨加压素片可用于治疗轻型血友病患者
1982年，美国 CDC 报道了第一例艾滋病例血友病
1985年，出现了首批灭活因子浓缩物（不灭活可能会引起病原体的传播感染）
1992年，FDA批准第一个重组凝血因子III产品
1995年，“预防性治疗”成为标准（预防性治疗：是在血友病患者一旦确诊之后，就开始输注凝血因子，可能每周输注两次到三次，根据血友病严重程度而定。避免出血、关节损伤的发生，所以预防治疗非常重要）
1997年，FDA批准第一个重组凝血因子IX 产品
1998年，第一个人类基因治疗试验开始
2000年，FDA批准首批不含人或动物血浆衍生物的重组因子产品
2009年，FDA批准RiaSTAP治疗因子用于I缺乏症
2011年，FDA批准Corifact治疗因子用于XIII缺乏症
在过去的几十年中，血友病的治疗取得了非常大的进步，患者们的预期寿命，从1920年的11.4岁，到现在可以达到和正常人一样的寿命，这是人类文明进步的力量。而随着科学技术的进展，不久的将来，必然会有长效、多效的治疗因子出现，那时候，这些“玻璃人”将再也不用小心翼翼的生活，希望这一天早些到来。
参考文献：
[1] 勿明.哈布斯堡遗传毁灭的家族.出版源《时代教育:先锋国家历史》 , 2009 (6)
[2] 卡特赖特.疾病改变历史 出版源《山东画报出版社》 , 2004
[3] 王学锋 ，王鸿利. 不断完善血友病的基因诊断体系[J].中华检验医学杂志 , 2008 , 31 (1) :6-8
[4] M Franchini ， PM Mannucci.The history of hemophilia[J].Seminars in Thrombosis & Hemostasis , 2014 , 40 (05) :571-576
[5] KA High.The history of hemophilia[J].Nature Medicine, 2011 , 17 (12) :1545
[6] 杨林花, 郭艳丽, 郭志萍. 应用遗传多态性连锁分析进行血友病A家系分析[J]. 临床血液学杂志,2005(03):38-40
[7] Neil Savage. (2014) Stretching time. Nature, 515:s162-s164.
[8] 蒋雪纹，韦红英，刘壮. 10例血友病B患者凝血因子Ⅸ基因突变分析[J].中华血液学杂志, 2013 ,34 (3) :259-261
原创作品，谢绝任何形式的转载。有事联系，请发Email:1929917766@qq.com
网友评论