斯坦福大学发现了影响乳腺癌化疗敏感性的靶点

一项刊登在影响因子17.157杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Inadequate ubiquitination-proteasome coupling contributes to myocardial ischemia-reperfusion injury”的研究报告中，来自斯坦福大学的科学家们发现，动力蛋白2（DNM2）相关的DNA修复酶转运对于同源定向修复（HDR）效率很重要，并且是乳腺癌化疗敏感性的强有力预测因子和重要的治疗靶点。

 

在三阴性乳腺癌（TNBCs）对化疗的初始反应性之后，它们经常复发并演变为化疗耐药性肿瘤，这与上调的HDR密切相关。 因此，HDR抑制剂可能是化疗当中成为治疗这些癌症的一个有用的辅助手段。

 

研究者们对HDR抑制剂进行了高通量的化学筛选，从中我们获得了一些破坏微管动力学的结果。假设肿瘤中靶分子水平高与化疗反应差有关。他们发现DNM2的抑制或敲低（已知其在内吞细胞运输和微管动力学中的作用）损害了HDR并且改善了对小鼠细胞和肿瘤化疗的反应。在一项回顾性分析中，治疗时的DNM2水平对雌激素受体阴性，尤其是TNBC患者的化疗结果有着密切的预测性。

识别同源定向修复抑制剂（HDR）的小分子筛选综述

高通量化学筛选确定微管蛋白结合物作为HDR抑制剂

微管蛋白结合物抑制HDR

对DNA损伤的反应改变微管蛋白动力学并且涉及DNM 2

DNM2的抑制损伤了HDR

通过直接刺激RAD51活性或RAD51的过表达上调HDR克服了dynasore诱导的对苯丁酸氮芥的敏感性

通过直接刺激RAD51活性或RAD51的过表达来上调HDR不能挽救dynasore诱导的TNBC细胞中苯丁酸氮芥的致敏作用

在原位小鼠模型中，DNM2的抑制使细胞在S / G2期敏感并改善肿瘤对细胞毒性治疗的反应

DNM2表达预测ER-乳腺癌患者的化疗结果

建议的模型：DNM2表达区分TNBC患者的良好和非有利化疗结果

来源：Inadequate ubiquitination-proteasome coupling contributes to myocardial ischemia-reperfusion injury.Journal of Clinical Investigation